干细胞疗法在治疗椎间盘退变（intervertebral disc degeneration, IDD）方面显示出巨大的潜力。然而，营养缺乏和糖酵解主要代谢产物（乳酸）的积累在很大程度上损害了植入干细胞的生存和再生能力。本研究将采用一种新型微球体系改善椎间盘局部微环境，提高干细胞治疗的效果。

我们通过微流控体系统将乳酸氧化酶（LOX）-二氧化锰（MnO2）纳米酶（LOX-MnO2 nanozyme，LM）负载在富含葡萄糖的髓核脱细胞基质水凝胶微球（Glucose-enriched decellularized nucleus pulposus hydrogel microspheres，GDNPs）中，开发了一种可注射水凝胶微球（LOX-MnO2-loaded & glucose-enriched decellularized nucleus pulposus hydrogel microspheres，LMGDNPs）。

LMGDNPs表现出缓释LOX的特性，并能有效促进乳酸降解。骨髓间充质干细胞（Bone marrow mesenchymal stem cells，BMSCs）接种在LMGDNPs和GDNPs上21天后，髓核细胞（nucleus pulposus cells，NPCs）标记物的表达均显著增加，这表明LMGDNPs具有促干细胞组织特异性分化的能力。此外，LMGDNPs还可减少由于乳酸蓄积造成的BMSCs和NPCs死亡，并促进细胞外基质的合成。我们还发现，LM和LMGDNPs均可显著激活自噬，而GDNP中自噬水平升高不明显，这表明自噬激活可能归因于纳米酶的作用。利用小分子药物抑制自噬激活导致LMGDNPs的抗细胞凋亡和促基质再生的作用明显减弱。通过转录组测序，我们发现LMGDNPs通过激活转化生长因子β2重叠转录物1（transforming growth factor β2 overlapping transcript 1，TGFB2-OT1）促进NPCs自噬。在大鼠IDD模型中，负载BMSCs的LMGDNPs明显保持了椎间盘的含水量，减少了细胞外基质的破坏。

在这项研究中，我们使用微流控技术成功地制备了由LOX-MnO2纳米酶和细胞外基质组成的富含葡萄糖的凝胶微球，作为IDD治疗的干细胞递送系统。LMGDNPs通过TGFB2-OT1促进自噬体形成，并通过清除乳酸，抑制乳酸对自噬流的阻断作用，从而激活自噬，缓解细胞凋亡，促进基质合成。此外，微球可促进干细胞的组织特异性分化，有利于基质合成和组织再生。LMGDNPs通过提供营养和消除糖酵解产物的不利影响，为干细胞递送提供了一种新的策略，以实现更好的细胞存活和抗IDD的治疗效果。