近年来，骨关节炎(OA)和肥胖相互共病的证据越来越多。肥胖是公认的OA危险因素，肥胖人群(身体质量指数(BMI) >30)患OA的风险几乎是正常BMI人群的两倍，这通常是由过度的关节负重造成的。另一方面，患有OA的患者往往出于缓解疼痛的原因而采取强制静止不动，从而导致运动不足和肥胖的风险。然而，生物学共性的潜在机制尚不清楚，需要进一步研究。在利用全基因组关联研究(GWAS)阐明表型遗传背景方面研究表明，骨性关节炎的遗传度因关节部位而异，髋部骨性关节炎的遗传度最高(52%)。几项精心设计的GWAS研究报告了近100个与OA高度相关的位点，包括编码细胞因子(IL11)和构建骨骼的基因(COL11A1, COL11A2)。BMI是一种具有高度遗传异质性的表型，到目前为止已经确定了数千个snp与之相关。除了与单基因肥胖综合征相关的基因外，与BMI相关的snp也富集在许多化合物的代谢途径中(FOXO3, NPC1, CREB1)。然而，目前还没有从遗传的角度系统地探讨两者之间的共性。

我们对6种OA表型(任意位点(全部)OA和5种单位点OA)与BMI之间的遗传相关性和潜在因果关系进行了全面分析。首先，基于大规模GWAS汇总数据，我们量化了OA和BMI之间的遗传相关性，并确定了共享的遗传变异。然后，我们调查了假定的双向因果关系。接下来，我们确定了特定组织中OA和BMI的风险基因。最后，我们评估了风险基因在单细胞中的差异表达。

我们剖析了六种骨性关节炎表型(任意位点骨性关节炎、膝关节骨性关节炎、髋关节骨性关节炎、手指骨性关节炎、拇指骨性关节炎、脊柱骨性关节炎)与体重指数(BMI)之间关联的共同遗传结构。利用迄今为止最大的全基因组关联研究(GWAS)对每个性状的汇总统计数据，我们证明了OA和BMI之间的遗传相关性，这种相关性在特定功能类别和局部基因组区域中更为明显。我们发现52个独立的snp在任意位点(所有)OA和BMI之间共享，其中3个是本次研究首次揭示的。在5个单位点OA和BMI之间发现了更多的位点。孟德尔随机化分析显示，4种OA表型(allOA、kneeOA、hipOA、thumbOA)与BMI之间存在双向因果关系。结合基因转录组信息，我们发现OA与BMI的遗传相关性主要富集于小脑。此外，我们对6个同时影响allOA和BMI的功能基因(GRK4、CCDC171、PIDD、SLC35E2B、FAM85B、AP006621.5)进行了优先排序。PIDD、SLC35E2B和AP006621.5在膝关节OA和BMI之间密切相关，FAM85B在脊柱OA和BMI之间密切相关。进一步的分析显示，这些优先功能基因在特定细胞类型中有差异表达。

综上所述，这些结果表明OA(尤其是膝关节和脊柱OA)与BMI之间存在共同的遗传基础，并且OA与BMI的遗传相关性主要富集于小脑。这项工作为OA和BMI的内在遗传重叠提供了新的见解，并为未来的研究提供了新的机会和途径。