目的：肿瘤组织内髓源性抑制细胞（MDSC）是肿瘤免疫抑制微环境的关键细胞，与淋巴瘤难治复发密切相关，但现有的针对MDSC的药物靶向性差、副作用明显。本研究用血小板膜（PM）包裹携载阿霉素（DOX）和吉西他滨（GEM）的PLGA纳米粒子，构建一种可选择性清除瘤内MDSC以解除肿瘤免疫抑制、并诱导肿瘤细胞发生免疫原性死亡来协同增强抗肿瘤免疫应答的新型载药体系（PM-PLGA-DOX/GEM）。

方法：利用TEM、HPLC、DLS等手段对载药体系进行表征，不断优化反应条件，制备稳定性好、载药量高的PM-PLGA-DOX/GEM新型载药体系。通过CCK-8、流式、免疫荧光、ELISA等检测淋巴瘤细胞EL-4免疫原性死亡水平和MDSC活性及功能抑制情况。用HPLC测定载药体系在淋巴瘤荷瘤小鼠体内药物组织分布情况，通过检测荷瘤小鼠肿瘤体积变化和肿瘤组织HE染色、Ki67和TUNEL等，评价载药体系体内疗效。通过免疫荧光检测经不同处理后小鼠瘤内MDSC以及效应T细胞水平，综合评价PM-PLGA-DOX/GEM能否有效逆转免疫抑制、增强机体抗肿瘤免疫应答。检测载药体系对正常组织的毒性，评价其安全性。

结果：构建的PM-PLGA-DOX/GEM载药体系呈均匀分散的球形，具有合适的尺寸（直径约180nm），在类似生理环境下可保持良好的稳定性。该体系对DOX 和GEM的包封率分别为79.16±0.35%、75.43±0.48%，具有较高的包封率。PM-PLGA-DOX/GEM能有效增加EL-4细胞免疫原性死亡相关蛋白CRT和HMGB1的表达（P<0.05），能显著杀伤MDSC并下调其IL-10、TGF-β等功能相关细胞因子的分泌，从而逆转其对效应T细胞的抑制作用。PM包裹的纳米载药体系在肿瘤组织中的药物浓度约为PLGA-DOX/GEM的2倍，显著提高了载药体系的肿瘤靶向性。经PM-PLGA-DOX/GEM处理的淋巴瘤荷瘤小鼠的瘤体积较其他各组均有明显缩小，肿瘤组织凋亡水平显著增加，而增殖能力显著下降（P<0.05）。PM-PLGA-DOX/GEM处理后的小鼠瘤内MDSC数量明显减少，CD8+T细胞数量较其他各组明显增高（P<0.05）。和对照组相比，PM-PLGA-DOX/GEM不引起正常组织发生病理改变，对主要脏器功能无影响（P>0.05）。

讨论：实验成功制备了PM-PLGA-DOX/GEM载药体系，该载药体系具有较高的载药率及良好的稳定性和靶向性，可诱导淋巴瘤细胞免疫原性死亡并选择性清除瘤内MDSC，从而解除肿瘤免疫抑制，协同增强抗肿瘤免疫应答，有望为淋巴瘤治疗提供新策略。