近年来，研究发现多数肿瘤细胞具有“谷氨酰胺依赖”特性，即谷氨酰胺缺乏时，肿瘤细胞增殖变慢并发生凋亡；具有此特性的肿瘤细胞表现为谷氨酰胺摄取增加和谷氨酰胺酶1表达升高。在实体瘤中，肿瘤血管生成存在异常，从而导致局部血供不足、谷氨酰胺缺乏。肿瘤细胞可通过激活一系列信号通路来应对谷氨酰胺缺乏，通过研究这些分子机制有望为肿瘤治疗提供新的靶点。基于此，我们通过基因芯片分析筛查发现谷氨酰胺缺乏时，多种肿瘤细胞中斯钙素2（stanniocalcin2，STC2）表达升高。斯钙素（STC）是由鱼类内分泌腺所分泌的一种糖蛋白激素，其主要功能是调节钙磷代谢稳态。STC2是STC的人类直系同源物之一，广泛表达于多种人体组织和器官。在前期实验中，我们使用shRNA技术将STC2敲低后发现谷氨酰胺缺乏可促进此类肿瘤细胞凋亡，说明STC2对肿瘤细胞应对谷氨酰胺缺乏具有一定保护作用。在小鼠移植瘤模型中，STC2敲低移植瘤生长变慢。目前，谷氨酰胺缺乏肿瘤细胞STC2上调的机制尚不清楚。

       我们通过cDNA芯片分析发现谷氨酰胺缺乏细胞中激活转录因子4（activating transcription factor 4，ATF4）和核因子κB（nuclear factor-kappaB，NF-κB）两条信号通路均被激活，同时生物信息学分析表明STC2启动子区域有ATF4和NF-κB/p65结合位点。接着我们发现ATF4和NF-κB分别敲低可导致STC2表达降低；而激活上述通路可促进STC2表达。进一步，荧光素酶报告实验发现ATF4和NF-κB均能增强STC2启动子介导的荧光素酶活性，表明ATF4和NF-κB均可调控STC2表达。最后，染色质免疫沉淀技术证明ATF4和NF-κB均能结合STC2启动子序列。

       通过本研究，我们发现STC2对于谷氨酰胺缺乏肿瘤细胞具有一定保护作用，并阐明了调控STC2表达的分子机制。作为一种分泌蛋白，STC2还与细胞增殖、凋亡、侵袭、转移和耐药多种生物学功能有关。临床上，STC2在多种人类癌症中表达上调，如结直肠癌、肝细胞肝癌、胰腺癌、鼻咽癌、头颈部鳞状细胞癌等；因此，STC2有望成为一种判定病人预后的指标，具有潜在广阔应用前景。接下来，我们将继续研究STC2下游通路，明确STC2下游分子及其在肿瘤应对谷氨酰胺缺乏中的作用，为肿瘤治疗提供一个新靶点。