肝癌是严重危害人类健康及经济发展的重大疾病。2020年全球数据显示肝癌新发病例在恶性肿瘤中位居第6位，死亡病例高居第3位。中国肝癌处于“高发病，低生存”的现状，提高患者的生存率是亟待解决的重要问题。

REFLECT研究中国亚组数据显示，酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）仑伐替尼与索拉非尼的mOS分别是15.0个月和10.2个月；对于HBV 相关HCC，仑伐替尼具有生存获益优势。

免疫检查点抑制剂单药治疗控制肝癌的有效率较低，ORR为14%~20%，DCR为44%~64%，mOS大部分为13~17个月，mPFS为2~5个月。抗血管生成治疗可以改善肿瘤微环境，联合PD-1/PD-L1抑制剂治疗可协同发挥抗肿瘤作用。IMbrave150研究显示，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗，即“T+A”疗法与索拉菲尼的mOS分别为19.2个月和13.4个月，中国人群中联合治疗具有明显的临床获益。ORIENT-32研究证实信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物的方案在OS，PFS和ORR方面也取得很好的结果，在我国被批准用于不可切除或转移性肝癌的一线治疗。

针对肝癌的细胞免疫治疗的基础研究和转化研究逐渐增多。磷脂酰肌醇蛋白聚糖3（glypican3，GPC3）既可以作为HCC的高特异性诊断标志物，也是理想的免疫治疗靶点。一项研究报道在13例晚期肝癌患者中，GPC3-28ζ CAR T疗法有抗肿瘤活性，患者6个月，1年和3年的总生存期分别为50.3%，42.0%和10.5%。同时观察到有9例CRS，其中8例为1~2级，1例为5级。首款识别AFP的TCR T疗法探究纳入了9例晚期肝癌患者，接受最高剂量（12~60亿细胞）的3名患者AFP水平均下降，且1例完全缓解。LioCyx-M004是一款HBsAg TCR T细胞疗法， I期临床研究数据显示患者的mOS达到33.57个月，该疗法具有良好的安全性。相较于CAR T疗法，TCR T疗法在实体瘤治疗领域具有优势，提示完整的T细胞受体激活信号及自身调节机制有助于T细胞对实体瘤的杀伤，并降低免疫治疗相关毒性。

本研究将GPC3特异性的单链抗体与T细胞的CD3ε亚基连接，该融合蛋白可以与TCR-CD3复合体中的其他亚基整合表达于T细胞表面，构成靶向GPC3的TCR受体（sFv-ε）。sFv-ε T细胞在PLC/PRF/5肝癌模型中相较于二代CAR T细胞显示出更好的疗效与更低的CRS相关细胞因子释放。由于PLC/PRF/5低表达GPC3，sFv-ε T细胞完全清除GPC3阳性肝癌细胞后，GPC3阴性细胞会介导肿瘤生长反弹。研究发现复发肿瘤基质中存在丰富的血管，前期研究报道索拉菲尼与28ζ CAR T细胞协同促进肿瘤细胞凋亡，增强抗肿瘤疗效。且在体外，索拉菲尼不会影响人28ζ CAR T细胞释放细胞因子。本研究中，靶向GPC3的sFv-ε T细胞疗法联合仑伐替尼在体外实验中可增强抗肿瘤疗效，且细胞因子释放没有增加。该联用策略可能为晚期肝癌患者带来希望，具有很好的临床转化价值。