研究背景：

随着各种靶向免疫检查点抑制剂 (ICI) 的成功，癌症免疫治疗领域不断受到重视。恶性癌细胞具有通过抑制 T 细胞1的激活来逃避免疫系统的能力。这一概念导致发现了新的策略来阻止免疫检查点中断并重新激活免疫反应1。2011 年批准的首个免疫疗法抗体易普利姆玛2靶向细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4 (CTLA-4) 相关，包括罕见但可能致命的心脏毒性，例如心肌炎。研究目的：1. 探究不同药物组合与不良反应之间的关系2. 探究不同药物组合与PT之间的关系3. 探究不同药物组合、年龄、性别与SOC之间的关系4. 探究不同瘤种当中SOC与不同药物组合的关系。研究方法：1. 数据：这是一项回顾性的研究，利用 FAERS 药物警戒数据库和系统的药物检索，检索自 FDA 首次批准之年到 2020 年 3 月 31 日期间使用 卡博替尼（Cabozantinib，Cabozantinib S-Malate）报告的所有 病例（最后访问日期：2022 年 8 月 2 日）。本研究数据集包含25314例病例，根据患者临床信息对患者进行分组。年龄以18岁，45岁及60岁为年龄节点进行分组。分为男性、女性及未确定者。药物则分为单药卡博替尼组、卡博替尼替联合纳武利尤单抗组、卡博替尼联合阿提丽珠单抗组、卡博替尼联合双免疫治疗组（纳武利尤单抗与伊匹单抗组），卡博替尼联合德瓦鲁单抗组、卡博替尼联合帕博丽珠单抗组及卡博替尼联合其他药物组合。按患者使用原因分为肾癌组、肝癌组、肺癌组、移行细胞癌组及前列腺癌组以及其他疾病组。2. 统计学分析：不同药物组合和不良反应之间的关联由报告比值比 (ROR) 算法确定，ROR 的大小（> 或 <1）决定关联方向。ADR信号强弱的判断：若 1＜ROR－1.96SE（ln-ROR）＜50，提示 ADR 信号强度较弱，用“+”表示；若 50≤ROR－1.96SE（lnROR）＜1 000，ADR信号强度中等，用“++”表示；若ROR－1.96SE（lnROR）≥1 000，ADR信号强度较强，用“+++”表示。ADR信号越强越提示药物与ADR之间关联性越强使用R统计软件V.3.5.1进行数据处理和统计分析。

3. 从FAERS数据库下载数据集后，对原始数据进行处理，例如对年龄这种连续变量进行分层；对产生不良反应的药物进行分组，分为卡博替尼单药组及卡博替尼联合免疫治疗组，其中根据联合具体某一种药物继续分组，例如可以分为卡博替尼联合纳武利尤单抗组、卡博替尼联合帕博丽珠单抗组等；同样也需要对瘤种进行分组，比如肾癌、肝癌、肺癌及移行细胞癌等；将每个案例与其药物、产生的不良反应（PT）进行对应统计并列出PT对应的SOC。数据整理后，对各个药物组合与SOC进行单因素及多因素logistic回归分析，并计算OR。同时在各个瘤种中进行多因素logistic回归分析，综合分析年龄、性别，药物组合对SOC的影响，并计算OR

研究结果：1.卡博替尼联合纳武利尤单抗的免疫性甲状腺炎、免疫性肺病及免疫性肝功能紊乱ROR较高2.纳武利尤单抗联合阿提丽珠单抗时，高信号的PT有所变化，但免疫性肝炎信号强度仍较高。值得注意的是免疫小肠炎的出现及其不低报告比值比，此药物组合与免疫性小肠炎中等强度相关3.卡博替尼联合阿提丽珠单抗是心功能损害的危险因素；卡博替尼联合纳武利尤单抗是血液系统损害和免疫功能紊乱的危险因素；卡博替尼联合帕博丽珠单抗是皮肤功能损害和肝功能损害的危险因素；卡博替尼联合伊匹单抗是肝功能紊乱的危险因素；卡博替尼联合德瓦鲁单抗是血液系统损害、内分泌紊乱及肝功能的危险因素，且德瓦鲁单抗相关的产品问题可能较多；卡博替尼联合双免疫药物仍是肝功能损害的危险因素。

研究结论：相较于单药卡博替尼，联合治疗可能更多的会产生免疫相关不良反应、肝肾功能损害及消化道不良反应；相较于男性，女的可能对于各系统SOC是个保护性因素；青年人相较于老年人可能更容易发生内分泌系统、免疫性系统共紊乱