目的：程序性细胞死亡蛋白1（programmed death protein-1，PD-1）抑制剂是一种重要的的免疫检查点抑制剂（ICIs），但它也可诱发死亡率高达27%～67%的ICIs相关的心肌炎（immune checkpoint inhibitor-associated myocarditis，ICIAM），亟需探索有效的新治疗靶点。我们的前期实验提示了溶血磷脂酸（Lysophosphatidic acid，LPA）是ICIAM进程中主要累积的磷脂类物质，堆积的LPA主要结合其下游溶血磷脂酸受体5（Lysophosphatidic acid receptor 5，LPAR5），进而促使心肌细胞NLRP3炎症小体组装增加，最终诱导心肌细胞焦亡。以高特异性抑制剂阻断LPA-LPAR5结合或可作为预防PD-1抑制剂诱导心脏损伤的潜在靶点。

方法：选用SPF级雄性C57BL/6小鼠，分为三组（Sham+Control；PD-1 inhibitor+Control组；PD-1 inhibitor+TC LPA5 4组）。PD-1 inhibitor+Control以及PD-1 inhibitor+TC LPA5 4组分别在第1天和第7天皮下注射TnI+完全氟式试剂（TnI 250μg/只+完全氟式试剂100μL/只），于造模第8天起每两天腹腔注射一次PD-1抑制剂（PD-1抑制剂15μg/只+生理盐水135μL/只），共5次；此外，PD-1 inhibitor+TC LPA5 4组从造模第8天起连续10天腹腔注射TC LPA5 4（10 mg/kg/d），Sham+Control以及PD-1 inhibitor+Control组从造模第8天起注射与TC LPA5 4等量的生理盐水。造模第17天检测小鼠心脏彩超，收集心脏标本进行H-E染色，免疫荧光检测心肌组织NLRP3表达，WB检测心肌组织主要焦亡标志物表达。

结果：PD-1 inhibitor+Control组小鼠心功能指标明显低于Sham+Control组，PD-1 inhibitor给药再注射TC LPA5 4后小鼠心功能明显改善，PD-1 inhibitor+TC LPA5 4组小鼠比PD-1 inhibitor+Control组小鼠EF%高14.80%（P<0.001）；PD-1 inhibitor+TC LPA5 4组小鼠比PD-1 inhibitor+Control组小鼠FS%高11.20%（P<0.05）。H-E染色提示PD-1 inhibitor+Control组小鼠心脏炎症浸润和纤维化明显多于Sham+Control组，PD-1 inhibitor给药再注射TC LPA5 4后小鼠心脏炎症浸润和纤维化改善，PD-1 inhibitor+TC LPA5 4组小鼠比PD-1 inhibitor+Control组小鼠心脏炎症浸润和纤维化少。免疫荧光显示PD-1 inhibitor+Control组小鼠心肌组织NLRP3表达明显高于Sham+Control组，PD-1 inhibitor给药再注射TC LPA5 4后，相比于PD-1 inhibitor+Control组，小鼠心肌组织NLRP3表达明显下调。免疫印迹法（Western Immunoblot）对焦亡通路的分析提示，PD-1 inhibitor+Control组小鼠心肌组织焦亡相关蛋白（NLRP3、cleaved Caspase-1、pro Caspase-1、Gasdermin D、cleaved Gasdermin D、IL-1β、IL-18等）水平明显高于Sham+Control组，PD-1 inhibitor给药再注射TC LPA5 4后，相比于PD-1 inhibitor+Control组，小鼠心肌组织焦亡相关蛋白水平明显下调。

结论：TC LPA5 4通过特异性拮抗LPAR5，有效阻断异常累积的LPA和其受体的结合，进而下调下游焦亡通路的激活，改善PD-1抑制剂诱导的ICIs相关的心肌炎的心脏功能下降和炎症浸润。该LPAR5特异性拮抗剂的应用有望成为ICIAM治疗富有潜力的新方法，并增加PD-1抑制剂的使用安全性。