目的：RAS 基因是突变频率最高的原癌基因，曾一度被认为是“不可成药”的靶点，直到KRAS G12C变构抑制剂的研发，为无药可用的患者带来希望。目前已有2款KRAS G12C变构抑制剂获批上市，多款药物正处于临床研究阶段。通过数据库分析总结全球KRAS小分子抑制剂及其联合用药临床试验现状，对未来临床开发设计提出建议，为相关部门提供数据及决策证据。

方法：基于Informa医药数据库，分析截至2022年12月31日小分子 KRAS抑制剂临床试验特征、比较国内企业和国外企业发起试验的差异、联合用药靶点分布、受试者类型和现有KRAS G12C变构抑制剂研发状况。

结果：截至2022年12月31日，全球共开展了94项小分子 KRAS 抑制剂临床试验，且每年启动试验数量呈逐年上升趋势，Ⅰ期试验占比最高（64项，68.1%）。企业赞助的试验有84项（64.8%），由研究者发起的试验有10项（10.6%）。上述试验涉及35种药品，7种不同靶点，主要以KRAS G12C突变为主（24个，68.6%）。联合给药临床试验中，共涉及到30种靶向药物，靶向程序性死亡受体 1、和表皮生长因子受体的药物数量最多。有19项试验纳入了对KRAS G12C变构抑制剂耐药的患者，有4项（4.2%）试验探索了共突变人群的疗效。截至2022年12月31日，有2款KRAS G12C变构抑制剂获批上市，22款药物处于临床前或临床研发阶段。

结论：对于KRAS小分子抑制剂的研究热度逐年增加，但整体仍处于早期阶段，并且需要开展更多用于探索耐药机制的IIT研究。针对 G12D 和 G12V 等在 KRAS 突变中频率较高的靶点的研发尚不能满足临床需求，联合用药策略以及新型药物类别有待进一步的探索。探索KRAS G12C变构抑制剂的原发耐药和继发耐药机制具有很大临床需求，需要通过进一步研究重塑开发策略。