背景：结直肠癌是全球第三大肿瘤，发病率和死亡率存在性别差异；对绝经后女性使用激素替代疗法可以抑制结直肠癌的发生，提示雌激素在结直肠癌中发挥重要作用。ESR2是结直肠主要表达的雌激素受体，研究表明雌激素通过作用于ESR2受体抑制结直肠癌的进展。WAP14属于乳清酸性蛋白（WAP）四二硫核心结构域基因家族成员。有研究表明，在ESR2敲除小鼠的前列腺组织中，WAP14是下调最明显的基因之一，提示WAP14在ESR2通路发挥潜在作用。本研究拟针对ESR2信号通路在结直肠癌发生发展中的作用开展研究，并探究WAP14是否参与雌激素/ESR2信号轴调控，进而影响结直肠癌进展。上述工作旨在阐明WAP14通过ESR2影响雌激素调控肿瘤侵袭转移的机制，为结直肠癌诊疗提供新的思路。

方法：首先，我们通过体外表型实验和小鼠脾脏肝转移模型明确WAP14与雌激素共同作用下对结直肠癌细胞迁移侵袭的作用。应用Western Blot及免疫荧光实验检测WAP14及雌激素对结直肠癌细胞上皮间质转化（EMT）的影响。通过qRT-PCR及Western Blot探究WAP14对ESR2转录及转录后表达水平的影响。其次，应用细胞荧光共定位实验、免疫共沉淀、GST-pull down实验探究WAP14与ESR2是否存在相互作用。通过蛋白半衰期实验及泛素化实验检测WAP14对ESR2泛素化水平的影响。应用核质分离实验探究WAP14对ESR2核转位的影响。最后，应用免疫组化检测结直肠癌标本检测WAP14在结直肠癌组织中的表达情况，结合患者相关临床资料，探究WAP14对预后的影响。

结果：体外表型及体内动物实验结果表明，WAP14可以和雌激素协同作用共同抑制结肠癌细胞的迁移和侵袭能力，并增强雌激素抑制上皮间质转化的作用。此外，WAP14与ESR2存在直接相互作用，WAP14通过抑制泛素-蛋白酶体降解从而提高ESR2稳定性并促进其进入细胞核。最后，通过免疫组化检测及临床资料分析，提示WAP14在肿瘤组织中的表达水平低于癌旁正常组织，且WAP14表达缺失提示结直肠癌患者预后不良。

结论：本研究初步证实WAP14是一种结直肠癌抑癌基因，并可以与雌激素协同作用，共同抑制结直肠癌的侵袭转移。通过机制探索明确WAP14可以通过泛素-蛋白酶体途径抑制ESR2蛋白降解、促进ESR2核转位从而抑制结直肠癌侵袭转移。WAP14对ESR2的作用提示WAP14有望成为结直肠癌患者ESR2通路相关治疗的潜在靶点，从而为结直肠癌的诊疗提供新的策略。