背景：约25%的急性髓系白血病（AML）患者存在DNA甲基转移酶3（DNMT3A）分子突变，具有该基因突变的患者存活率显著降低，且具有高危特征。因此，探究DNMT3A突变AML预后不良的潜在机制及寻找其新的治疗靶点具有重要意义。

目的：探究核输出蛋白（XPO1）抑制剂塞利尼索对DNA甲基转移酶3A（DNMT3A）突变急性髓系白血病（AML）细胞生物学活性的影响以及相关分子机制。

方法：用慢病毒过表达技术构建了急性髓系白血病DNMT3A^R882H突变的单克隆细胞系；使用Western Blot和RT-qPCR检测验证DNMT3A mRNA和蛋白表达；使用流式Annexin V/PI双染色法、CFSE染色检测XPO1抑制剂对AML细胞的作用；建立小鼠皮下肿瘤白血病模型，验证XPO1抑制剂体内效应；通过RNA-seq测序技术分析差异基因，利用特异性抑制剂干预筛选出来的特定靶点，检测其与塞利尼索对AML细胞凋亡是否存在协同效应。。

结果：XPO1异常高表达于DNMT3A突变的AML原代标本及DNMT3A^R882HAML细胞系中。XPO1抑制剂塞利尼索可抑制DNMT3A^R882H AML细胞增殖，促进其凋亡，阻滞AML细胞于细胞周期的G0/G1期。塞利尼索还可以显著抑制DNMT3A^R882H AML模型鼠皮下瘤的增殖。初诊AML原代标本中，DNMT3A突变的原代细胞对塞利尼索较敏感。塞利尼索作用前后，利用RNA-seq测序对比分析发现，AML细胞的大部分代谢通路呈现下调状态，其中谷胱甘肽代谢通路在药物处理后的SKM-1/U937组细胞中一致下调。经RT-qPCR方法验证，AML细胞系中谷胱甘肽代谢通路关键基因的表达情况与测序结果一致。谷胱甘肽抑制剂BSO能显著增强塞利尼索对DNMT3A^WT/DNMT3A^R882HAML细胞的凋亡作用。

结论：XPO1异常高表达很可能借助于谷胱甘肽代谢通路参与了DNMT3A突变AML细胞的凋亡抵抗。XPO1抑制剂单独，或者联合干预谷胱甘肽代谢通路的方法是治疗DNMT3A突变AML潜在的新策略。