摘    要

研究目的：乳腺癌已成为全球最常见的恶性肿瘤。约5%至10%的乳腺癌患者与遗传显著相关。基因检测是评估乳腺癌遗传相关风险的主要工具，在指导乳腺癌的筛查、诊断和精准治疗方面发挥着日益重要的作用。然而，合适的遗传筛查策略仍然存在争议，突出的问题是筛查的对象和基因项目。不同种族的人群在遗传背景上具有巨大差异，作为世界上拥有乳腺癌患者数目最多的国家，中国人群乳腺癌的遗传研究资料匮乏，遗传筛查和咨询主要根据国外制定的指南。因此，本课题旨在分析中山大学肿瘤防治中心大量进行遗传易感基因检测的中国乳腺癌患者的临床病理特征和遗传数据，为制定合适中国人群乳腺癌的遗传检测策略提供参考。

研究方法：本课题回顾了2014年9月至2022年3月在中山大学肿瘤防治中心进行遗传咨询和遗传基因检测的乳腺癌患者信息。通过电子病历及随访等方式获取患者的信息包括癌症诊断年龄、癌症个人和家族史、组织病理学和基因检测结果。将检测到的突变分为良性突变、可能良性突变、意义未明突变（Variants of unknown significance，VUS）、可能致病性突变和致病性突变（Pathogenic or likely pathogenic variant，P/LPV），其中P/LPV归类为具有明确临床意义的有害突变，分析其突变率和分布情况，并对其中部分新发现突变和罕见突变进行sanger测序验证。通过比较P/LPV、VUS携带者和未突变患者之间，以及P/LPV患者中BRCA1/2和非BRAC突变携带者之间的临床病理特征的差异以了解各类突变的特点，并比较现有不同筛查标准对纳入患者遗传性乳腺癌的诊断符合率，以探索适合我国遗传性乳腺癌的最佳筛查标准。

研究结果：

1. 在纳入的1035例乳腺癌患者中，203例仅进行了BRCA1/2基因检测，832例进行了21基因panel检测，共检测出235例遗传性乳腺癌患者及237个P/LPVs，其中2例患者各携带2个P/LPVs。在仅行BRCA1/2检测的患者中，41（20.2%）例患者携带41个P/LPVs，包括26（12.8%）个BRCA1和15（7.4%）个BRCA2突变。在行panel检测的患者中，发现194（23.3%）例患者携带196个P/LPVs，包括81（9.7%）个BRCA1，74（8.9%）个BRCA2和41（4.9%）个非BRCA突变。最常见的非BRCA P/LPVs分别为PALB2（11，1.3%）、TP53（10，1.2%）、PTEN（3，0.4%）、CHEK2（3，0.4%）、ATM（3，0.4%）、BARD1（3，0.4%）和RAD51C（2，0.2%）。共检测到33个新突变、32个罕见突变和15种重复突变。此外，在289例患者中发现352个VUS。

2. 与无突变患者相比，P/LPV携带者更年轻（P=0.004），有更高比例的浸润性导管癌（P=0.029）、高组织学分级（P=0.014）和高Ki67增殖指数（P=0.015），以及更多的BRCA相关癌症家族史（乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌和前列腺癌）（P<0.001）、BRCA相关癌症个人史（P<0.001）和双侧乳腺癌病史（P=0.003）。与BRCA1/2 P/LPV携带者相比，非BRCA突变携带者更倾向于HER2阳性亚型，有更少BRCA相关癌症家族史以及BRCA相关癌症个人史，虽然有些差异还未达到统计学意义。在不同分子亚型中，三阴性乳腺癌（Triple-negative breast cancer，TNBC）组P/LPV比率最高（26.4%），且最常见为BRCA1突变（20.8%），HR+HER2-亚型BRCA2突变率最高（12.3%），HER2阳性患者中非BRCA突变发生率最高。

3. 在235例P/LPV携带者中，有222（94.5%）例符合美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）制定的高危乳腺癌标准，13（5.5%）例是不符合的。如采用Desai提出的混合标准即对所有小于等于60岁诊断乳腺癌的患者检测，并对大于60岁诊断的患者使用NCCN标准检测，234（99.6%）例符合高危标准，只有1例不符合。

研究结论：

1. 与单独的BRCA1/2检测相比，多基因检测可以识别更多的非BRCA P/LPV。

2. P/LPV携带者表现为更年轻，有更高比例的浸润性导管癌、高组织学分级及增殖指数，以及更多的BRCA相关癌症家族史和个人史。与BRCA1/2 P/LPV携带者相比，非BRCA P/LPV携带者表现出不同的癌症个人史和家族史以及分子亚型分布。

3. Desai标准可能是中国乳腺癌患者更合适的基因检测策略。