摘要

背景与目的：促进胰腺导管内乳头状粘液性肿瘤（Intraductal papillary mucinous neoplasms, IPMNs）从低级别向高级别、乃至伴发癌变进展的机制仍不完全清楚。肿瘤周围形成的有利于其生长、转移的局部环境，即“肿瘤微环境”在肿瘤发生发展中的作用逐渐受到研究者的重视。肿瘤周围的免疫细胞表面可以表达程序性死亡受体-1（Programmed cell death-1, PD-1），与肿瘤上皮或免疫细胞表面表达的程序性死亡配体-1（Programmed cell death-ligand 1, PD-L1）结合后，可以减弱免疫细胞抗肿瘤的作用。此外，肿瘤微环境中存在许多类型的免疫细胞，主要的有CD8+的细胞毒性T细胞、CD4+的T细胞和CD68+的巨噬细胞等，可以起到促进或抑制肿瘤发展的作用。本研究旨在探究良恶性IPMNs组间程序性死亡受体PD-1及其配体PD-L1表达水平的差异，以及肿瘤浸润免疫细胞在良恶性IPMNs中浸润程度的变化情况，为IPMNs免疫治疗提供初步理论依据。

方法：回顾性纳入自2010年至2021年在我院经术后病理确诊为IPMNs且病理标本蜡块可获得的患者49例。对蜡块重新切片，行免疫组化染色，比较正常组织、良性IPMNs和恶性IPMNs组间PD-1、PD-L1及其下游通路分子表达水平的差异，以及CD8+的淋巴细胞、CD4+的淋巴细胞和CD68+的巨噬细胞在肿瘤上皮和周围间质内浸润的情况。

结果：49例IPMNs患者中，良性组28例（57.1%），恶性组21例（42.9%），恶性组包括7例高度不典型增生的IPMNs，14例伴发癌变的IPMNs，两组间在性别、年龄等一般特征上没有差异。PD-1、PD-L1及其下游p-Akt和p-MAPK分子在癌旁正常组织中表达水平很低，在IPMNs中表达增高（p＜0.01）。恶性组IPMNs中PD-1和PD-L1的表达水平均比良性组高，其下游pAkt和p-MAPK的表达水平均比良性组低，但差异均不具有统计学意义。相比于正常组织，CD8+的淋巴细胞和CD4+的淋巴细胞在IPMNs肿瘤上皮和周围间质中的浸润程度均较高（p＜0.001）。恶性组IPMNs的CD8+的淋巴细胞和CD4+的淋巴细胞均较良性组低（p＜0.05）。CD68+的巨噬细胞在IPMNs中的浸润程度较胰腺正常组织高（p＜0.001）。恶性组IPMNs浸润的CD68+的巨噬细胞较良性组多，但差异不具有统计学意义。

结论：IPMNs组肿瘤上皮及周围间质内浸润的CD8+和CD4+的淋巴细胞数目均高于周边癌旁组织，恶性组低于良性组，提示CD8+和CD4+的淋巴细胞在IPMNs由良性向恶性进展的过程中可能起到抑制肿瘤发展的作用。IPMNs组PD-1、PD-L1、p-Akt、p-MAPK的表达水平和CD68+ 的巨噬细胞的数目高于周边癌旁组织。