目的

      噬血细胞综合征(HLH)是一种以T细胞和巨噬细胞过度活化为特征的危及生命的全身性炎症疾病。HLH临床进展迅速，患者往往快速器官衰竭甚至死亡，而目前大多治疗方案中的细胞毒性药物及大剂量糖皮质激素的副作用进一步加重不良预后风险。

      干扰素-γ（IFN-γ）是HLH病理过程中最关键的细胞因子，IFN-γ中和抗体依马利尤单抗（Emapalumab）已获FDA批准用于治疗难治/复发性pHLH或对传统疗法不耐受的HLH。细胞因子共同下游通路JAK-STAT途径抑制剂芦可替尼（Ruxolitinib），在活动性HLH中疗效显著。作为目前最具前景的HLH治疗药物，两药能否联合应用受到广泛关注。目前国际上有关芦可替尼联合IFN-γ阻断用于HLH的研究仅限于动物实验。我们拟通过报告依帕鲁单抗联合芦可替尼的首次临床应用，为两药联合应用的有效性和安全性提供临床参考。

方法

      本研究回顾性分析了就诊于本中心的接受依马利尤单抗联合芦可替尼治疗的HLH患者。依马利尤单抗剂量为50-100 mg（1~2mg/kg)/每次，芦可替尼剂量为20-30 mg/m2/d，口服。主要评估指标为总反应率(ORR)，包括完全缓解(CR)、部分缓解(PR)和HLH改善（Improvement）率，次要评估指标为安全性、移植情况、2个月生存率、总生存率、死亡原因和最终转归。

结果

      本研究共纳入13例患者，中位年龄34岁(范围18-79岁)，其中男性10例，女性3例。病因方面，均为继发性HLH，包括EBV感染5例，恶性肿瘤5例，自身免疫性疾病2例，不明原因1例。8例患者既往接受过HLH的常规治疗，5例治疗无效，3例治疗后症状一过性好转，但迅速复发。从出现HLH症状至联合治疗的中位时间为4.6周(范围，1.7-13.3周)。

      总体上，治疗反应率为77%（10/13）。其中，完全缓解4例（31%），部分缓解4例（31%），HLH改善2例(15%)。中位随访时间为5.8个月(4.9-6.9个月)。5例（38%）接受异基因造血干细胞移植, 4例死亡，4例存活。3例死于HLH, 1例死于与HLH无关的心源性猝死。治疗后2个月的生存率为72.9%。5例接受allo-HSCT的患者中，3例存活至末次随访，另2例死于移植相关并发症。5个月的总生存率为44.4%。

     大多数患者在治疗后1周内实验室指标即明显改善。治疗前所有患者血浆IL-6浓度均明显升高，92%（12/13）的患者IL-10升高，62%（8/13）的患者IFN-γ升高。治疗后，所有患者的IFN-γ迅速降低至正常水平，其下降与治疗效果无关（p>0.05）。IL-6（p1=0.008，p2=0.025）和IL-10（p=0.007）治疗后的降低与治疗效果相关。观察到的可能药物相关副作用仅为1例CMV持续感染，在3周的抗病毒治疗后好转。没有3级或更高级别的不良事件出现。

结论

      本研究为全球首个使用依马利尤单抗联合芦可替尼治疗HLH的临床应用研究。结果表明，芦可替尼联合小剂量依马利尤单抗治疗活动期HLH是一种有效且安全的治疗方案，无论是在MAS患者，还是相对预后较差的EBV和淋巴瘤相关HLH患者中，均表现出良好疗效。为无法耐受大剂量激素及细胞毒性药物的患者提供了更优的选择，是未来更精准和安全的HLH靶向治疗的方向。细胞因子变化与治疗效果的相关性为未来的联合用药机制探索提供方向。