反复种植失败（RIF, Repeated Implantation Failure）是辅助生殖技术中一个常见的问题，指的是多次胚胎移植后，患者仍未能成功怀孕。2023年中国医师协会生殖医学专业委员会为了进一步规范RIF的诊治，将RIF定义为：对于40岁以下的成年女性，在3个新鲜或冷冻胚胎移植周期中，至少移植了3枚优质胚胎（如第3天的胚胎细胞数需达到8个以上，卵裂球大小均匀，碎片率低于10%；囊胚需达到3BB等级），但仍未实现临床妊娠[1]。RIF的全球发病率大约在10%到20%之间[2]。 RIF的病因非常复杂，目前已知的病因包括母体因素、男性因素和胚胎因素，母体因素包括免疫异常、血栓前状态、子宫内膜容受性降低、感染、生殖系统解剖结构异常和内分泌稳态失衡等 [3]。子宫内膜容受性差是导致RIF患者胚胎着床失败的关键因素[4]。有研究表明，超过25%的RIF患者在月经周期的特定时间内存在子宫内膜容受性相关基因的异常表达［5］。因此，深入研究影响子宫内膜容受性的机制，对于提高RIF患者子宫内膜容受性，以及优化胚胎与子宫内膜的相互作用，从而提高辅助生殖技术的成功率至关重要。

子宫内膜容受性是子宫内膜允许胚胎着床的能力，是胚胎成功着床的关键因素，它涉及到子宫内膜在特定时间内对囊胚的接纳能力。这个时间段被称为“胚胎种植窗口期”（window of implantation，WOI），通常在排卵后6-8天或者是受精后5-7天，持续时间约为 30-36 小时[6]。在这个窗口期内，子宫内膜会发生一系列形态和功能上的变化，这一过程称为蜕膜化。蜕膜化是在雌激素和孕激素的共同作用下，基质细胞转化为具有分泌功能的蜕膜细胞的过程。这一转变伴随着遗传、代谢、形态和免疫方面的多方面变化，为胚胎的植入创造有利条件 [7]。其中，细胞外基质（Extracellular Matrix, ECM）的重塑是蜕膜化过程中的一个关键特征[8]。ECM是由蛋白质、多糖和水组成的复杂网络，对所有组织和器官的结构和功能至关重要[9]。研究表明，在蜕膜化过程中，ECM的组成会发生显著变化。例如，在大鼠子宫内膜基质中，VI型胶原的表达会下降[10]；而IV型胶原和层粘连蛋白在蜕膜细胞周围区域显著增加 [11]。这些变化对子宫内膜的容受性有着重要影响。研究表明，在不明原因不孕或反复流产的患者中，I型胶原蛋白的mRNA水平异常增加，这可能会降低子宫内膜的容受性，使胚胎难以着床[12]。此外，特定的细胞信号通路，如T-HESC细胞中的PK2通过LUCAT1减少基质金属蛋白酶MMP9的表达，也可能影响子宫内膜的蜕膜化过程[13]。ECM是细胞和组织赖以生存的微环境，它由多种大分子蛋白组成，包括胶原蛋白、蛋白聚糖、糖胺聚糖、弹性蛋白、纤连蛋白、层粘连蛋白和其他几种糖蛋白等[14]。这些大分子蛋白质在不同组织中的含量和组成各有不同[15]。ECM不仅仅是提供物理支撑的被动结构，还具有调节细胞行为和组织命运的主动功能。例如，在斑马鱼模型[16]中，纤连蛋白的突变或表达降低会导致心肌前体细胞迁移受阻，进而影响心脏的正常发育，这种发育缺陷可以通过补充外源性纤连蛋白得到改善。在果蝇[17]中，层粘连蛋白和纤维蛋白原类似物的基因突变会引起发育异常。这些研究结果表明，ECM的组成和功能对生物体的正常发育至关重要。在体外培养条件下，颗粒细胞（如卵巢的颗粒细胞）通常难以长期存活，但当它们生长在ECM上时，其存活时间会显著延长[18]。这进一步证实了ECM对细胞存活和功能的重要性。随着蛋白质组学的发展，随着蛋白质组学技术的发展，我们已经能够解析多种组织中ECM的组成，比如糖尿病和非糖尿病供体的视网膜血管、小鼠胰岛、人前列腺、人类子宫平滑肌瘤以及正常子宫肌层样本[19]。然而，对于子宫内膜的ECM组分，我们的认识还相对有限。特别是在蜕膜化过程中，ECM的重塑可能对子宫内膜的容受性有重要影响。因此，深入研究蜕膜化过程中ECM的组分如何重塑，将有助于我们更好地理解子宫内膜容受性的机制。