目的：肝纤维化是进行性慢性肝病各种表现的必然结果，其中肝星状细胞活化导致细胞外基质（Extracellular Matrix，ECM）沉积是多种并发症和随之而来的死亡率的关键因素之一。嗜黏蛋白阿克曼菌（Akkermansia muciniphila，AKK）因其在治疗代谢紊乱（如肥胖、糖尿病和代谢性脂肪肝）方面的潜力而备受关注的明星益生菌。然而，AKK菌是否参与肝纤维化的发病机制仍不明确。在本研究中，我们评估了 AKK 及其代谢作用对肝纤维化发展的潜在贡献。

方法：在本次研究中，本研究探讨了治疗AKK菌干预肝纤维化的作用及机制-四氯化碳（carbon tetrachloride，CCl4）诱导的肝纤维化小鼠模型，首先通过16S测序、肠屏障相关指标、肠道通透性等检测验证AKK菌通过肠肝轴改善肝纤维化的潜在机制。其次，我们进行了非靶向代谢和宏基因组学分析，以确定AKK菌的通过改善核黄素代谢治疗肝纤维化。最后，通过无菌鼠以及体外实验，明确了核黄素通过调节氧化应激从而抑制肝星状细胞活化和抗肝纤维化的作用。

结果： AKK菌灌胃治疗的小鼠可以有效逆转肝脏中的肝纤维化，如炎症浸润、星状细胞活化和细胞外基质沉积。在抗生素治疗的肝纤维化小鼠中，AKK菌治疗显著改善了肠道屏障功能和通透性，导致肠道微生物群组成的重塑。非靶向代谢组学结果显示，随着从肠道运输到肝脏的核黄素水平增加，肝纤维化指标有所改善。进一步的宏基因组学分析表明，补充 AKK 可以增强与核黄素代谢相关的菌群（Clostridium）和相关酶（如ribA和ribH）的表达。核黄素在体外或小鼠体内的给药显示出类似的治疗效果，通过抗氧化应激以及抑制TGF-β/SMAD2/3通路激活，有效改善了肝纤维化。

结论：本研究通过多组学分析揭示了AKK菌通过调节核黄素代谢来抗氧化应激，并抑制 TGF-β/SMAD2/3 通路的激活，从而阻碍肝星状细胞的活化。本研究结果提示AKK菌通过肠肝轴改善核黄素代谢抑制ECM沉积，这一发现为治疗肝纤维化提供了一个有前景的途径。