采访嘉宾：

孙笃新，博士，美国密歇根大学药学院药学系教授（终身），Charles R.Walgreen Jr.药学教授，药代动力学实验室主任，并在密西根大学化学生物项目、跨学科化学药物项目、综合癌症中心等部门任职。孙笃新教授在药剂学、药理学、分子生物学和药学等多个学科均有非常高的造诣。主要致力于新药研发，抗癌药物的纳米制剂和药代动力学研究，承担有美国NIH、FDA等研究项目。孙笃新教授已获得12项美国专利，发表论文240余篇、指导过35名博士、45名博士后及访问学者。担任美国药学会会员、美国药学会物理药学和生物药剂学分会主席、美国FDA药学和临床药理学咨询委员会成员、美国密歇根大学华人教授协会主席、美国华人药学联合会副主席等。

以下为ISQP组委会对孙笃新教授的访谈

组委会：

       大家好，今天我们非常荣幸地邀请到了孙笃新教授。孙笃新教授在药剂学、药理学、分子生物学和药学等多个学科均有非常高的造诣，主要致力于新药研发，抗癌药物的纳米制剂和药代动力学研究。在即将举行的第八届ISQP会议上，孙教授将在“纳米与吸入制剂的临床高效开发及建模与模拟和AI技术的应用策略探索”这一专题会议中进行主题报告。在正式会议前，组委会对孙教授进行了会前采访。

孙教授，您好，非常荣幸邀请您在第八届ISQP会议上进行主题报告，请问您这次报告将围绕什么主题呢？

孙笃新教授：

我这次报告的题目是“What went wrong with anticancer nanomedicine design and how to make it right”，将重点探讨抗肿瘤纳米药物设计的新思路，这是我目前的主要研究领域，另外在研究中我也会将一些建模和模拟的思路考虑进来。我将在会场和大家分享我们的新思考和相关研究进展。

组委会：

在过去的几十年中，纳米技术已经成功应用于生物医药、工程、化学、材料等诸多领域。然而目前仅有少数纳米药物上市，大量研究在临床试验阶段均以失败告终。那么您认为纳米药物开发目前面临的主要挑战有哪些？您对纳米药物的未来前景怎么看？

孙笃新教授：

我想这会是任重道远。我们还是先来集中讨论抗肿瘤纳米药物，纳米药物作为抗肿瘤的“生物导弹”一直被寄予厚望，并吸引了全世界数以万计的科学家及每年数十亿美元研究经费投入到该领域的研究。尽管成百上千的抗肿瘤纳米药物在临床前动物肿瘤模型中取得了很大成功，该领域目前已有大量的研究论文发表，一部分正在开展临床试验，也有一些被批准上市，但只有少数几个抗肿瘤纳米药物在临床肿瘤病人中显现出优势。所以相对于人们所付出的努力，纳米药物研究开发的成果仍然是寥若晨星，其成功率远远低于我们所期待的。所以我们就在思考抗肿瘤纳米药物的设计究竟是哪里出了问题？怎样才能让它回归正轨呢？我想一定是哪里出了问题才会导致如此低的成功率。目前有关纳米药物的设计理念也是百家争鸣，但是一直没有明确的结论。所以我想在过去的十五年研究中，在面对复杂的生物机体面前，我们的纳米药物研究和设计的原则还是过于简单化。或者说我们一直在遵循着错误的纳米药物设计原则，另外研究的模型也不具有代表性，从而导致我们错失了很多机会，偏离了正确方向。从药剂学的角度看，研究者们也都是在埋头从事着各自的纳米药物递送研究，却很少关注研究模型带来的影响。

组委会：

我们也是拜读了您去年发表在ACS Nano的关于“What went wrong with anticancer nanomedicine design and how to make it right”的综述，谢谢您带来的新的思考。在纳米药物开发中，临床前和临床研究经常会出现过山车式的反差，就像刚才您提到在纳米药物研究领域数十年来也是引发了对其有效性和安全性的诸多争论，那么您对纳米药物的PK和PD特征如何看？在新药开发中，如何更好的弥补纳米药物临床前和临床研究中的差异呢？

孙笃新教授：

让我们从不同角度来回答这个问题。主要有三个方面：首先，如果你和很多从事纳米药物的研究者们讨论，他们将会提到成千上百种不同设计的纳米载体。那么首要的设计原则就是通过表面修饰等设计纳米载体的长循环作用，以减少体内网状内皮系统对纳米药物的清除，提高药物的血药浓度和AUC。然而这个设计原则本身就有问题。我想这次ISQP会议的观众大部分会是从事药代动力学和定量药理学的专家学者们，那么试想如果想要达到高的血药浓度，就意味着药物去不了其它地方，大部分待在血液里。这如何能提高抗肿瘤药效？第二，我们常听到的说法是通过增强渗透滞留（EPR）效应以增强纳米药物在肿瘤部位的蓄积。那么围绕纳米药物的EPR效应的争论也已经持续了十多年的时间，EPR效应究竟是否存在？有人说有，有人说没有，一直也没有准确的结论。大量文献表明EPR效应作为一种生理现象存在。当你将肿瘤与正常组织进行比较时，那么纳米药物大多都在肿瘤组织中有EPR效应，这一点已经得到了广泛的临床前实验论证，毋庸置疑。但是如果与游离药物相比，纳米药物通过EPR 效应增加其在肿瘤的蓄积则不能一概而论，在动物模型中已被证实存在，然而在人体中是否存在，我们尚未知晓。因为90%以上的研究论文都采用的动物模型，大部分纳米药物的动物实验结果都很乐观，而这些并不能完全代表人类癌症患者的生理特性。很多临床前研究中的纳米药物的疗效可能是被不合适的动物模型而夸大了疗效。因此，我们需要寻找真正合适的研究模型。第三，从药代动力学和建模与模拟角度考虑，我想从事这些研究的学者们目前也尚未寻找到合适的模型去进行模拟研究。而临床前的动物模型数据可能都是被不合适的模型夸大了疗效，如果采用这些数据去进行建模和模拟，那么可想而知也完全不能将其成功外推到人体中。所以从几个大的方面来说，我们现在都处于一种困境中，停滞不前。于是我们开始尝试思考回归到最初的纳米药物设计中去做一些突破。

组委会：

   据了解，您作为密歇根大学药代动力学中心的主任，也从事了很多支持新药开发的药代动力学和临床试验剂量筛选和优化方面的工作。那么从临床药理学和定量药理学角度，您认为其对纳米药物的研究和新药开发会有哪些方面的贡献呢？

孙笃新教授：

   在新药开发过程中，在临床前阶段，我们需要对比不同候选药物的体内PK数据来选择合适的化合物实体进行临床试验，所以新药的І期临床试验通常都是在观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学，为制定给药方案提供依据。然后经过Ⅱ期和Ⅲ期临床试验对新药的有效性和安全性进行评价，推荐临床给药剂量，推动新药上市。在这个过程中，临床药理学可以帮助更快地推进新药研究，定量药理学可以基于模型引导的药物研发模式来提高新药研发效率和科学决策水平。然而对于纳米药物的设计和开发，我并不认为定量药理学建模与模拟起到了它应有的作用。因为相比复杂的生物机体，模拟中涉及的因素还是相对简单。我想从事这些研究的学者们也还在逐步寻找科学的出发点，先要搞清楚定量药理学到底要解决纳米药物的什么问题，而不是为了模拟而模拟。

组委会：

目前基于mRNA和纳米递送技术开发的COVID -19新冠疫苗的出现，也掀起了脂质体纳米颗粒（LNP）递送技术的研究高潮，那么您认为未来基于纳米载体递送生物大分子药物如核酸类mRNA、siRNA、基因编辑CRISPR-Cas9系统以及蛋白抗体等的前景如何？

孙笃新教授：

    COVID-19 mRNA疫苗确实带来了新的成功和突破，近年来相关的研究、投资和开发也是如雨后春笋，人们也在互相传颂着纳米递送技术的魅力。然而，在这个领域之外的人们容易将两件事情混淆在一起。第一，COVID-19 mRNA是疫苗，疫苗的纳米递送和抗肿瘤药物如mRNA或其它药物的纳米递送完全是两码事。COVID-19 mRNA疫苗或者说其它病毒疫苗确实是有效的，它的优势在于能够快速研发，而面临的主要挑战在于工业化生产。所以从疫苗的角度看，mRNA疫苗确实充满前景，当然也可能会在肿瘤疫苗领域拥有不错的前景。但是，目前还没有被批准的用于癌症的纳米疫苗上市。即使mRNA疫苗已经被批准上市，即使我们采用相同的纳米递送等技术，那么治疗COVID-19和治疗癌症也不能相提并论。COVID-19 mRNA疫苗的成功并不能代表抗肿瘤疫苗的成功。第二，我们讨论抗肿瘤药物递送，比如通过静脉注射抗肿瘤药物mRNA、siRNA或者其他生物大分子，我们需要将其递送至肿瘤，那么这就和COVID-19 mRNA疫苗完全不同，我们面临着完全不同的境遇和挑战，需要设计的原则也完全不同。

组委会：

作为纳米药物研究领域学术造诣深厚的前辈，最后想请问您对从事纳米药物领域的年轻研究者们有什么寄语吗？

孙笃新教授：

    我想对于从事纳米药物领域的年轻研究者们，首先就是要有创新性思维，并且敢于向权威提出挑战。你看现有研究中，所有纳米药物的设计基本类似，所谓“跟风式研究”，我们通过改变配体、表面修饰、材料和载药分子等去做一个“新的创造性研究”，实际上并没有突破，大家的研究都大同小异。所以年轻研究者们需要跳出固有的条条框框去挑战这些传统的智慧模式，争取为纳米药物开创一些实质性的突破。另外，从建模与模拟的角度来说，目前尚未开发出合适的模型用于纳米药物的研究，而且研究者们也还在寻找科学的出发点，所以未来也需要更多的深入思考和探索。否则，我们就是一直在做一些金玉其外的研究，而不能实现真正的成功。

组委会

刘会臣 主任药师

长期从事临床药理研究与药物临床试验，主持完成百余项新药人体耐受性试验、药代动力学试验、生物利用度与生物等效性试验。发表科研论文170余篇。兼任中国医药质量管理协会临床研究质量与评价专业委员会副主任委员、中国药理学会分析药理学专业委员会委员、中国药学会医药生物分析专业委员会委员、国家食品药品监督管理局药品审评中心药品注册审评专家咨询委员会委员等。参与“药物Ⅰ期临床试验管理指导原则”、“药物临床试验生物样本分析实验室管理指南”、“以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则”等的制定工作。

ISQP重要时间：
        2021年9月30日                优惠注册截止日期
        2021年12月5日-6日         大会正式议程（含现场注册）
        2021年12月7日                东亚论坛（线上会议）
        2021年12月25日-12月4日   会前和会后培训班
大会网站： https://isqp2021.sciconf.cn