ISQP 2021 | 对话佟振博：基于计算流体力学（CFD）模拟的吸入制剂PBPK模型研究进展及应用
关于ISQP 2021
2021年，二十一世纪第三个十年的伊始之年，又恰逢国内定量药理学在新药开发方面继往开来,又在学科交叉中不断突破之时，第八届ISQP 将以“创新无止境：新十年的展望与挑战”为大会主题，邀请各大学术机构，以及国内外制药企业界的知名学者和专家，在今年11月5-6日于北京就目前定量药理学在各个方向的应用热点、学科突破以及未来的挑战与对策等关键问题，进行大会报告和专题报告，以期切实推动我国乃至亚洲的定量药理学学科发展和提高我国新药开发效率。
作者：
何华 博士，中国药科大学药学院副教授，定量药理专业委员会委员，药物代谢专业委员会青年委员，专注于应用药动学-药效学建模仿真的方法进行药物精准治疗策略开发，主持了两项国家自然科学基金项目，发表SCI论文20余篇。
采访嘉宾：
佟振博 博士，东南大学教授。分别于1995年和1999年在哈尔滨工业大学获得学士、硕士学位，2012年在新南威尔士大学获得博士学位后，在材料工程学院颗粒系统仿真中心任助理研究员。同年获得日本JSPS博士后奖学金，2012年东京农工大学生物应用及系统工程学院任JSPS海外研究员，2014年晋升助理教授，2015年入选江苏省特聘教授。研究成果发表在The AAPS Journal，Chemical Engineering Journal，Powder technology等国际重要学术期刊。发表高水平SCI论文17篇 （影响因子33.36），他引180余次。英文专著章节1篇，国际会议论文10篇。多次被国际会议邀请作为发言人和主题发言人，并作 Powder Technology, Advances in Mechanical Engineering 等国际知名期刊的特约审稿人。美国化学工程师会（AICHE）和日本化学工学会（SCEJ）会员。在澳大利亚和日本参与和主持多项研究项目，项目支持方有澳大利亚科研协会（ARC），日本学术振兴会（JSPS）以及日本科技局（JST）等。
雾化吸入溶液是最简单的，因为不涉及到装置，不是一个药械合一的产品，它的开发和注射液类似，只是针对吸入需要测定一些特定的指标。其次是气雾剂，气雾剂涉及到装置，是药械合一的装置，它的开发难度在于装置：阀门、触发器等，包括它的金属罐涂层，罐体、相容性、涂层、还有药物的残留，这些关键的因素都是需要考虑的，所以它的难度相对于雾化吸入溶液有一个提高。干粉吸入制剂涉及到粉体工程，流体力学，又涉及到机械，另外对这些微米级颗粒的处理，它的温湿度、静电的影响，这些都非常关键，所以原料的粒径，乳糖的粒径、混合的工艺，这些范围都相当窄，而且对设备有一些专属设备的要求，包括它的装配设备也都是技术垄断的，所以说综合各方面原因，从开发中去看，它的难度最高。
佟振博：
目前在国际上有几种方法来对药物在肺组织中的分布进行预测，比如说空气动力学粒径分布（APSD），这种方法是通过级联撞击器测定细颗粒、超细颗粒粒子量，比如说小于5μM和小于2μM这种颗粒粒子量的占比分布，然后进行一个简单的在肺组织中各个部位沉积的预测。但实际上在人体气管内颗粒的粒径和沉积只是有个概率的关系，并不是说大颗粒就下不去，它只是下去的概率更小，而小颗粒下去的概率更大。另外我们人体肺组织具有复杂的空间结构，传统的级联撞击器只是用单一流速在一个模拟的级联撞击下做的，和我们的肺部的结构不一样，另外它的吸入的方式和吸入曲线也不一样，所以说传统的体外评价方法相对来说是非常不准确的。为了回答药物在肺组织的分布问题，我们引入了CFD模型。CFD模型就是计算流体力学，你可以把它理解为一个计算机模拟颗粒沉积的软件或者说一个方法，应用CFD再加上一些颗粒的信息，我们就可以模拟颗粒在肺部的沉积。因此只要我们给出颗粒的属性，药粉的密度，就是说它原始粒径分布，我们就可以算出来肺部分布。总的来说，应用级联撞击器得到的一些应用分布数据去预估药物在肺组织中分布，不管是分布的位置还是分布的量它的预测结果误差还是蛮大的，已经有相关的研究和论文证明了这一点，而CFD的应用相对于来讲可以进一步提高药物在肺组织中分布预测的准确性，这是CFD技术的一个重要优势。
非常赞同您的观点，体外评价体系相对来讲比较简单和单一，而生物体内部结构通常是复杂而多变的，体外评价体系是无法代替体内评价体系的。就像药物在肠道的吸收也是不可能简单的用体外溶出的方法就准确地预测药物在体内的吸收情况。针对口服制剂，我们已经有成熟的商业化软件将药物在胃肠道的吸收模型和PBPK模型结合用于口服制剂的仿制药物开发，您建立的CFD-PBPK结合模型无疑为吸入制剂仿制药物的开发提供了一个非常好的建模和模拟技术平台，请问您对这一技术平台未来的应用有什么预期吗？另外您这边是否已经有了一些成功的案例可以分享给大家呢？
基于CFD-PBPK平台我们目前已经为很多仿制药企业提供了服务，也反馈给企业一些他们原来没有发现的问题，比如说原来他们用级联撞击器没有做出来的，或者原来在级联撞击器上得到的结果和体内结果对应不上的情况，比如说Cmax、AUC和真实值差异比较大的情况，这可能就是他们忽略了药物在肺部的分布，应用我们的技术后对这些情况就有了一些改善。这主要是在仿制药里面的一些成功应用。新药方面我们最近也正在应用这个技术帮助药企进行开发。另外就是和中检院的合作，比如说模拟颗粒粒径分布范围对PK的影响，为药物监管提供一些参考。
在我国的《经口吸入制剂仿制药药学和人体生物等效性研究指导原则》中提到，干粉吸入剂在体外药学质量一致的前提下，还需要进一步进行药代动力学（PK-BE）研究和药效动力学（PD-BE）研究以评价仿制药品和参比制剂的人体生物等效性。由于吸入制剂是先到达药效靶组织产生药效，再吸收进入循环系统，您认为吸入制剂的PK-PD之间是否存在必然的关联性呢？是否存在PD等效而PK不等效或者PK等效而PD不等效这样的情况呢？借助CFD-PBPK结合模型我们是否能够提高吸入制剂PK-PD之间的关联呢？
CFD是研究药物在肺部的分布，可以说是能够预测到药物的PD，CFD-PBPK平台是希望能够预测到药物的PK，所以说这个平台对PK和PD都有考量。在未来我们希望可以拿到更多更可靠的临床数据，通过比较我们的预测和临床结果来建立这种吸入制剂的IVIVC，就是体内外相关性。
佟振博：
感谢佟教授接受我们的采访，我们已经迫不及待地想要聆听您在2021年11月1日在ISQP大会中对CFD-PBPK模型的介绍了，我们ISQP大会见。
刘会臣 主任药师
长期从事临床药理研究与药物临床试验，主持完成百余项新药人体耐受性试验、药代动力学试验、生物利用度与生物等效性试验。发表科研论文170余篇。兼任中国医药质量管理协会临床研究质量与评价专业委员会副主任委员、中国药理学会分析药理学专业委员会委员、中国药学会医药生物分析专业委员会委员、国家食品药品监督管理局药品审评中心药品注册审评专家咨询委员会委员等。参与“药物Ⅰ期临床试验管理指导原则”、“药物临床试验生物样本分析实验室管理指南”、“以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则”等的制定工作。
ISQP重要时间：
何华：
大家好，我是中国药科大学药代研究中心副教授何华，今天我们非常荣幸地邀请到了佟振博教授，佟教授是东南大学能源工程系教授，具有丰富的给药装置开发经验，参与制定了CDE发布的《经口吸入制剂仿制药药学和人体生物等效性研究指导原则》。在即将举行的第八届ISQP会议上，佟教授将在“纳米与吸入制剂的临床高效开发及建模与模拟和AI技术的应用策略探索”这一专题会议中作“基于计算流体力学（CFD）模拟的吸入制剂PBPK模型研究进展及应用”主题汇报。在正式报告前，我谨代表组委会对佟教授进行会前采访，结合佟教授的研究提问一些观众朋友们可能感兴趣的问题。吸入制剂指通过吸入途径将药物递送至呼吸道和/或肺部以发挥局部或全身作用的制剂，主要用于呼吸系统疾病以及其他疾病的治疗，目前已被广泛用于哮喘和慢性阻塞性肺炎的治疗。吸入制剂根据其装置的区别主要可以分为干粉吸入剂、气雾吸入剂和雾化吸入溶液三大类。我们都知道吸入制剂的开发，不管是原研产品还是仿制药都是极其困难的，请问佟教授这三类吸入制剂中哪一种开发难度最大，具体的技术壁垒在哪里呢？
佟振博：
我认为最困难的应该是干粉吸入制剂。从全球的研发趋势来看，雾化吸入溶液已经有很多了，气雾剂相对来说就比较少，干粉吸入剂屈指可数，中国还没有第一个，虽然欧洲上市的多一点，但欧洲的路径和要求不一样，仿制药的概念也不一样，因此不是严格意义上的仿制药，美国可能上市了两个。
经口吸入制剂的药物在肺部的沉积量、空间分布和停留时间的一致性是决定干粉吸入剂生物等效性的关键所在，事实上这些问题都是流体力学的研究范畴，我们也很期待您在会议中关于计算流体力学（CFD）解决上述问题的精彩报告，在此之前能否请您给我们简单介绍一下什么是CFD吗？这一技术有什么优势呢？
我们现在的这个模型其实是为一些仿制药的开发来建立的，用它来预测仿制药和原研药之间的相似性，预测仿制药和原研药生物等效的可能性。另一方面我们这个模型目前也在为一些经口吸入制剂的新药开发服务，我们知道药物的粒径分布，就可以去预测它在人体内的药动学。虽然动物实验也可以去做吸收制剂的药动学研究，但是动物，比如说老鼠，和人的呼吸道还是有差异的，有了CFD-PBPK模型，我们可以通过一些简单的仿生实验对吸入制剂在人体内的药动学进行预测，最终为这个新药开发提供一些指导。所以说我们应用这个CFD-PBPK平台一个是为仿制药服务，一个是为新药服务，另外就是为监管服务。
你提的这个问题也是我们在指导原则制定过程中争论最最强烈的一个问题，很多专家其实当时就提出来，我们要不要做PD或者临床试验，或者这个临床等效性或者非劣效性试验要不要做？归根结底，这其实就是干粉吸入制剂PK与PD之间到底是什么关系？这个问题从科学的角度来讲还没有完全回答，目前有学者认为PK研究得到的一些参数，比如说AUC和Cmax一起能够反映一些药物，比如说胃肠道吸收较差的这些药物它们在肺部的沉积情况。这里面我解释一下所谓的PD是否等效，对于治疗肺部疾病的吸入制剂是否能够起效，主要是考虑药物在肺部的处置，一个是肺部的分布，也就是颗粒的沉积分布，一个是受溶出影响的驻留时间，当然药物在肺组织里面的溶出是由药物本身的理化性质来决定的，这个一般都是一致的，所以颗粒的沉积分布是影响PD的主要因素。所以这个问题也可以理解为药物在肺部的分布是不一样的，但是反映到PK上却是等效的。这种情况从理论上是有可能出现的，但是在实践中通常是PK等效的情况下PD也等效，所以我们认为PK等效而PD不等效的可能性非常低。另外这个情况也是需要考虑药物性质的，它和药物的BCS分类有关系。当然，这个也不是说就完全没有可能，我曾经在文献中看到过一个案例，PK通过了，但是它PD确实是不等效的，所以说这种可能性还是存在的，当然了，这个也可能是一些具体的实验设计和操作引起的。总的来说，目前这还是存在争议的一个问题。
从监管机构的态度来看，美国FDA认为PK和PD之间没有科学性上的证据证明它们是相关的，所以要求PK和PD都要等效，像我们国家其实也是比较谨慎的，应该是类似美国的这个路径，就是要做PK和PD，反而是欧盟认为只要PK就可以了。当然了，目前干粉吸入制剂仿制药开发案例不是特别多，这个问题需要未来更多的案例和数据去对它进行证明，包括我们越来越多的这个真实世界的一些数据和一些研究，才能够最终回答这些问题。
由于人体肺部具有巨大的可用于药物吸收的表面积及丰富的毛细血管，因此药物一旦到达肺泡即可迅速被吸收直接进入血液循环系统快速起效，同时避免了首过效应的发生，提高了药物的生物利用度。另外吸入制剂给药相对于注射制剂也可以提高患者的依从性以及药物的稳定性，比如我们看到陈薇院士团队最近就开发了雾化吸入式新冠疫苗。吸入制剂的这些优点给了我们很大的想象空间，您对吸入制剂未来的期望是什么呢？建模与模拟策略，例如您建立的CFD-PBPK模型，在这些吸入制剂的开发中又将起到什么作用呢？
何华：
分会信息：
分会主题4：纳米和吸入制剂的临床高效开发及建模与模拟和AI技术应用策略探索
分会时间：11月6日上午 分会场1（新药开发分会场）
分会主席：杨劲 教授 刘会臣 主任药师
杨劲 教授
中国药科大学教授，博导，从事临床药理和药品监管科学研究。科研方向是建模仿真引导下的药物开发和监管科学研究，手段包括popPK、PBPK、PKPD、疾病模型等。具体研究方向有：创新药物的早期临床探索研究、药物开发中的种族差异研究、改良型新药数据借用逻辑研究、儿童给药剂量探索研究、生物类似药评价研究、已上市药物个体化给药研究、仿制药生物不等效对策研究等。
2021年9月30日 优惠注册截止日期
2021年12月5日-6日 大会正式议程（含现场注册）
2021年12月7日 东亚论坛（线上会议）
2021年12月25日-12月4日 会前和会后培训班
大会网站： https://isqp2021.sciconf.cn
