采访嘉宾：

        刘晓东，中国药科大学二级教授，博士生导师。中国药理学会理事，中国药理学会药物代谢动力学专业委员会副主任委员，中国药理学会定量药理专业委员会资深委员。江苏省青蓝工程学术带头人，江苏省“333”工程高层次人才和江苏省高等学校优秀科技创新团队带头人，享受国务院政府特殊津贴。共主持9项国家自然科学基金项目，发表学术论文200余篇，其中SCI论文180余篇，获得江苏省科学技术进步一等奖（排2）1 项和国家科学技术进步二等奖（排2）1项。主编《Transporters in drug disposition, effects and toxicity》和《药代动力学的药物相互作用》等专著。

采访人：

        刘李，中国药科大学教授，博士生导师。江苏省“青蓝工程”学术带头人、“333工程”高层次人才和“六大人才高峰”培养对象。中国药理学会药物代谢专业委员会理事和青委会副主任委员兼秘书长。专业方向为药物代谢动力学，具体研究方向为：疾病状态下代谢酶和转运体功能与表达调控及其对物质代谢影响，另外在创新药物药物代谢动力学和PBPK-PD模型方面具有研究特色。主持4项国家自然科学基金，近5年以通讯作者共发表SCI论文40篇。

以下为刘李教授代表ISQP组委会对刘晓东教授的访谈

组委会：

大家好，今天非常荣幸邀请到刘晓东教授与我们进行分享他在定量药理学领域的相关研究。请问刘老师，与传统的药代动力学模型相比，PBPK模型有什么不同？PBPK模型可应用在哪些方面的研究呢？

刘晓东教授：

生理药代动力学模型是建立在机体的生理、生化、解剖和药物热力学性质基础上的一种整体模型，它将每个相应的组织器官单独作为一个房室看待，房室间借助于血液循环连接。生理药代动力学可以同时定量预测血浆和组织中药物和代谢产物浓度；评估代谢酶和转运体对药物处置贡献；基于体外代谢和转运参数预测在体药代动力学；基于体外药物转运、代谢、药效学/毒性数据和PBPK⁃PD模型共同预测在体药效和毒性；预测病理状态下药代动力学、特殊人群的药代动力学以及基于动物数据预测人体药代动力学等。此外PBPK模型已被广泛推荐用于临床给药方案的预测、药物间相互作用的预测，为创新药物的临床研究提供重要的理论支撑。所以说，它的应用十分广泛且必要。

组委会：

感谢刘老师的解答，看来，与传统药代动力学模型相比，PBPK模型有更广泛的应用范围。那么刘老师您觉得PBPK模型的研究领域是否与其他学科有着相辅相成的作用呢？

刘晓东教授：

任何学科都不能独立存在，比如高灵敏度的分析枝术发展、药物和毒物在体内转化机制与ADME特性研究不断深入、以及计算机技术的发展普及，这些学科的发展均为PBPK模型的发展和实践提供了有利的条件，使之成为药理学、毒理学和临床药理学中独特的工具。比如我们在进行药物间相互作用研究时，往往需要进行体外实验获得受害药物和施害药物相关代谢和转运参数，如施害药物是否是代谢酶的抑制剂或诱导剂，是否是转运体的抑制剂或诱导剂，哪些酶和转运体介导受害药物的体内过程等，在此基础上再根据需要用PBPK模型进行药物间相互作用的预测。在整个建模过程中我不建议我的研究生全程只与电脑进行“交流”，更多地我会要求他们用实验去获取这些参数，只有自己真正地做实验去获取建模的参数，才会深入了解后期建模参数含义及参数间关系。药物研究离不开各个学科知识和技术的融会贯通，知识和技术的生搬硬套不能造就一个成功的PBPK模型，一定要弄清楚PBPK模型中每个参数和方程的科学内涵。

组委会：

谢谢刘老师的解答。您与您的团队对PBPK模型的研究最近聚焦在哪些方面?

刘晓东教授：

近期PBPK-PD结合模型的研究是我们课题组关注的重点。我们用PBPK-PD模型成功地预测了去氧鬼臼毒素、沃诺拉赞和氯吡格雷在体药动学和临床疗效。此外，疾病进程对药物药代动力学的影响是不同的，如我们的实验结果发现在10天组与22天组糖尿病大鼠的肝脏和肠道内的Cyp3a与P-gp的表达和活性存在明显的病程差异性，通过单一的吸收或代谢因素没有办法解释阿托伐他汀在不同病程糖尿病组大鼠中血药浓度的反向变化，所以我们想通过构建基于代谢酶与转运体的生理药代动力学模型，解释阿托伐他汀在不同病程糖尿病程大鼠体内血浆暴露量相反的现象。以解决基于疾病的兼顾药物摄取转运体、CYP450酶和药物外排转运体功能与表达改变的，从体外到体内，从动物到人的药代动力学定量预测的科学问题。

组委会：

感谢刘老师的介绍。那么，最后请问刘老师，PBPK模型的成功建立还有什么有待攻破的问题吗？

刘晓东教授：

当然有的，最早在 1937 年，国外科学家提出了一个由 5 房室组成的生理药代动力学模型的概念。但由于当时在数学解析上的困难，实际上只是提出了一个方向，即数学模型与生物系统结合可以描述在药物在体内处置过程。后来1960 年由贝尔曼等提出由毛细血管、细胞和细胞液构成的解析组织模型，药物在血液⁃细胞间液间以及细胞间液⁃细胞间进行扩散，组织模型间通过血液循环连接，所以国际生理药代动力学模型的发展历程不过百年，可以算是一个十分“年轻“的研究领域。虽然目前生理药代动力学模型已成功地预测了多种药物在体药代动力学及药物间相互作用，但应该清楚它仍存在缺陷，如参数选择、模型确定、数据来源和本身质量等均会影响预测的可靠性，甚至导致建模失败。其原因往往是多方面的，如不同数据来源差别大、药物与酶相互作用机制复杂、不同来源的酶尤其是重组酶的活性动力学性质不同以及药物相互作用往往存在底物⁃抑制剂依赖性。我举个例子，如关于组织/血浆中药物浓度比多数是采用 In silico 方法。但实际上不同的计算方法获得结果有时差别很大，有些药物不同方法估算的浓度比相差数十倍。此外，我们通常假定药物在多数组织中处置满足充分搅拌模型（Well Stirred Model），但也有例外，如我们在进行沃诺拉赞的 PBPK 研究时，发现沃诺拉赞在胃组织中符合膜限制模型。因此，到底用哪种模型应该根据具体药物进行分析。又比如，我们通常假定组织/血浆药物浓度比在各种属动物是一致的，但我们在进行去氧鬼臼毒素的 PBPK 研究时发现，这种假设并不成立。进一步分析，去氧鬼臼毒素的血浆蛋白结合率存在显著种属差异。为此，我们对其组织/血浆药物浓度比进行调整，假定不同种属间组织/血浆游离药物浓度比是一致的，最终取得种属间的比放成功。从这些例子可见，尽管作为一个仿真体系和有效工具，PBPK 模型可以成功预测药物在体内的药代动力学，为进一步临床研究方案提供依据，但不能完全替代临床研究，最终结果必须有临床验证。事实上 PBPK 模型往往不是一次成功的，它的建立是一个反复验证、反复修订，不断完善的过程，研究永无止境，PBPK模型的发展亦如此。

组委会：

十分感谢刘晓东教授接受我们的采访，此次采访使我们获益匪浅，再次感谢刘老师！

大会报告信息：

刘晓东教授大会报告主题：基于疾病进程的生理药代动力学模型应用与实践（Application and practice of PBPK model based on disease process）

报告时间：11月6日上午，分会主题7（生理药动学/药效学研究：最新进展与未来突破）

会场主席：刘晓东 教授，杨见松 博士

        刘晓东，中国药科大学二级教授，博士生导师。中国药理学会理事，中国药理学会药物代谢动力学专业委员会副主任委员，中国药理学会定量药理专业委员会资深委员。江苏省青蓝工程学术带头人，江苏省“333”工程高层次人才和江苏省高等学校优秀科技创新团队带头人，享受国务院政府特殊津贴。共主持9项国家自然科学基金项目，发表学术论文200余篇，其中SCI论文180余篇，获得江苏省科学技术进步一等奖（排2）1 项和国家科学技术进步二等奖（排2）1项。主编《Transporters in drug disposition, effects and toxicity》和《药代动力学的药物相互作用》等专著。

        杨见松 博士上海谋思医药科技有限公司，CEO。英国谢菲尔德大学药代动力学博士。2003年加入英国Simcyp公司，主要研究方向为生理模型（PBPK）、药物相互作用的模拟与预测、PKPD建模与模拟。2009年回国加入葛兰素史克中国研发中心，担任临床药理部总监。2015年创办谋思医药，组建了由100余名硕博人员组成的临床药理、定量药理、数据管理、生物统计、临床运营组成的专业团队。2020年，谋思医药加入泰格集团，杨博士担任泰格首席科学官，他带领的团队参与了国内外知名药企的300多个创新药（包括化药、生物药、细胞治疗和基因治疗）项目的临床试验方案设计和临床试验报告撰写工作。杨博士在创新药的临床开发策略和临床方案设计方面有丰富的理论和实践经验。

ISQP重要时间：

        2021年9月30日                优惠注册截止日期
        2021年12月5日-6日         大会正式议程（含现场注册）
        2021年12月7日                东亚论坛（线上会议）
        2021年12月25日-12月4日   会前和会后培训班
大会网站： https://isqp2021.sciconf.cn