作者：

聂晶博士，现任再鼎医药临床药理部负责人。从事临床药理定量药理工作十余年，  曾于杨森中国研发中心临床药理部门负责血液肿瘤/基因治疗领域（2012-2021）, 加入杨森之前，聂博士还在诺华担任肿瘤临床药理学家（中国）和在罗氏全球定量药理部任senior principal scientist（美国）。参与过多个中国和全球创新药临床前以及临床I、II期研究，以及多个上市药物如伊布替尼、厄达替尼，达雷妥尤单抗等项目亚太区开发以及关键报批材料的设计和准备工作。旨在为数据驱动的决策提供定量平台，负责制定和实施基于产品的临床药理和定量药理策略，推荐适用于中国的正确剂量，给药方案和患者人群。此外还致力于国内早期临床研发中临床药理和定量药理的应用和团队发展。参与发表了多篇学术论文包括中国新药研发中定量药理学研究的价值及其一般考虑等白皮书的制定。聂博士毕业于南京大学生物系，后赴美国纽约州立大学buffalo分校， 师从Prof R. Almon, 后进入国际著名药理学家Prof William Jusko 联合实验室，系统地学习和研究了药代动力学，药理学和建模与模拟，获得纽约州立大学buffalo分校博士学位。

采访嘉宾：

卢建丰，中国药科大学博士、美国加州大学旧金山分校博士后，师从美国定量临床药理奠基人Lewis Sheiner教授，目前担任美国生物创新药公司AskGene Pharma Inc. 董事长兼首席执行官。

从事临床药理工作近30年，曾任安进公司抗肿瘤药物PK/PD评估部科学总监，成功地推广了基于模型和药动/药效的方法选择临床2期和3期剂量的方法，并被安进公司推广到临床研发项目；在全球顶级生物公司基因泰克和安进公司参与过10多个创新药临床前以及临床I、II、III期研究，以及多个上市药物如安维汀、赫赛汀特罗凯，雷株单抗等项目开发以及关键报批材料的设计和准备工作。

2014年担任CFDA特邀专家参加“中国生物类似要研究指导原则会议”；先后荣获“南京高端人才团队”带头人、江苏省“双创人才”（企业创新项目），并于2016年度荣获国家高端人才称号等。

聂晶：

        大家好，今天我们非常荣幸的请到了卢建丰博士。 卢博在推广和应用基于模型和药动/药效的方法于免疫肿瘤药物研发上非常有经验。我们结合本次分会场主题， 提问了一些大家可能感兴趣的问题。 卢博， 基于您既往的经验， 目前immune- oncology (I-O) 领域靶点众多， 知识经验都在一个爆发和积累点的阶段，在这一领域的临床转化研究也很多很复杂， 您觉得临床药理定量药理能发挥哪些作用，有没有一些经典案例给我们分享？

卢建丰：

        I-O领域的临床转化研究是极具挑战、但也是非常重要的一环，临床药理可以更早介入帮助筛选和设计更优的I-O分子。由于人体免疫系统与以前常用的临床前模型如小鼠免疫系统的巨大差别，临床药理作为桥接临床前和临床的一门学科，在I-O研究领域面领严峻挑战，即临床药理技术的开发和应用赶不上日新月异的I-O新分子和新机理的出现。建议临床药理和PK/PD科学家可以更早的参与到涉及I-O分子的机理研究，了解多种分子结构如融合蛋白、双靶向或多靶向抗体和ADC的设计原理，根据早期体外数据，提前预测人体可能的剂量和毒副反应、优化早期分子的PK/PD特性，共同制定高效的I-O分子临床前和临床开发策略，加快项目推进。

        以罗氏CEA-IL-2v 分子为例，早期分子设计充分考虑了将来临床PK/PD 特点，通过突变修饰降低了毒性，改善了PK和靶向性。后期初始剂量的选择综合考虑了体外PBMC 下MABLE剂量、GLP毒理耐受剂量下的Cmax以及PK/PD 模型预测的人体暴露量，通过充分评估后，选择了相对合理的起始剂量，科学合理的设计出整体的剂量爬坡，加快了临床开发。

聂晶：

        您觉得作为一个定量药理的技术人员，您觉得有哪些关键因素可以让我们在研发岗位上更好的发挥专业的作用。

卢建丰：

        从个人经历而言，定量药理在药物研发中的作用是毋庸置疑的，定量药理早期阶段在国外大公司的后期临床、注册方面发挥了很大作用，本人在大公司的经历主要也是这些方面，但这些工作还是辅助性的。目前定量药理在药物研发中地位更高，有更多从早期到晚期甚至对注册起关键作用的案例。本人在创立ASKGENE后，一切从分子早期研发阶段开始，所以有更多机会思考如何利用定量药理概念帮助早期分子的设计和研发。发现应用机会更多，特别是I-O领域，由于机理的复杂性，基于机理的PK/PD模型定量药理工具可以帮助提高研发效率和成功机会。

        比如早期的CD3双靶向抗体，如果从生物学角度来说，总是认为越强效越好，但从PK/PD角度来看，强效的CD3 PK可能不好，到达靶点浓度也不一定高；细胞因子的开发也是走了类似路线，前几十年的方向是尽量加强细胞因子的potency，现在大家才意识到需要努力去降低potency，改善系统PK，增加靶向性和肿瘤部位浓度。所以定量药理在早期研发有很广阔的应用前景，但要介入或影响到早期研发，就需要临床药理定量药理的研究者们紧跟I-O发展趋势，深刻理解细胞水平的机理和细胞药理学等学科。

聂晶：

        作为IO 研发的一员，未来10年，您觉得领域里面会有什么样的突破; IO药物研发，与传统小分子/单克隆抗体药的在剂量选择上还有哪些额外需要考虑的因素?

卢建丰：

        I-O领域目前比较热的明星产品，除了免疫抑制剂如anti-PD-1，TIGIT，TIM3，LAG3 等，最具挑战将是免疫细胞调节剂如T，NK或其他免疫细胞的调节剂。其中CD3 类双靶向抗体在实体瘤的突破值得期待，另外具强效调节免疫细胞活性的细胞因子类药物的研发也值得憧憬。肿瘤药物的剂量选择无论是大分子和生物药都是巨大挑战，临床药理在中国创新药早期剂量选择和策略制定方面有很大应用前景。就I-O药物而言，由于涉及到复杂的免疫调节，剂量和给药策略的考量在采用常用PK/PD 方法同时可以结合基于机理的模型做出更符合药物PK/PD  特点的给药策略。（1）Cmax 的影响：就细胞因子或CD3 双靶向抗体而言，毒性与Cmax 关系密切，比如ALT-803 由早期的IV给药改成SC给药；第一个CD3双靶向抗体Blinatumomab也需要采取持续滴注给药方式才能降低Cmax达到最优的 Cmax达到最优的 安全性和有效性；PK/PD 模型可以根据产品PK特点帮助设计更优化的给药方式和剂量（2）Priming Dosing (引导剂量)：细胞因子风暴是目前CD3双靶向抗体的与T细胞相连的主要毒性.  “priming” dose 策略 (比如., 开始低的起始剂量，继以高剂量) 在临床采用比较普遍以减少细胞因子风暴. 目前为止, 这个 priming dosing regimen 主要还是凭经验. 基于机理的PK/PD模型 可以帮助预测不同和多次重复给药下细胞因子的释放profile，从而帮助临床设计优化的priming dose 和整体临床剂量策略。

聂晶：

您在这一领域深耕多年，能不能给我们介绍一下目前您的工作领域的一些最新进展？

卢建丰：

        肿瘤免疫治疗效果好，但对大部分癌症，一般只有不到30%的病人受益，“冷肿瘤” 对免疫治疗的反应更差。细胞因子作为已验证的免疫细胞刺激剂，在免疫治疗方面具有巨大潜力，是未被充分开发的领域，但细胞因子有PK短、系统毒性大、治疗窗狭窄等重大成药性缺陷 。

        我们ASKGENE根据对I-O药物（特别是细胞因子特点）的深刻理解，结合PK/PD概念，我们自主开发了国际领先的SmartKine®细胞因子前药技术平台，细胞因子前药技术的设计目的是给毒性、活性强的“锋利”细胞因子带上“刀鞘”，从而避免系统毒性和PK“SINK”，延长系统ｔ_1/2，在肿瘤部位定点激活，从而达到增加细胞因子的安全性、成药性，并扩增治疗窗。与其他细胞因子技术相比，SmartKine®平台具备高度灵活性和Plug & Play特点，不仅可以与免疫检测点抑制剂和肿瘤靶向抗体联用，还可以构建双功能分子，便于在全球范围内建立战略合作关系，充分发挥各种研发和临床优势资源，建立世界先进的产品管线。可以通过调节肿瘤微环境加强免疫检测点抑制剂和肿瘤靶向抗体疗效，同时克服目前肿瘤免疫治疗中病人不反应、耐药等问题，有望重新定义肿瘤免疫治疗格局。SmartKine®细胞因子前药技术平台产生的IL-2和IL-15 细胞因子前药，2021年将可以陆续进入临床验证，后续分子可以调节冷肿瘤环境和治疗自身免疫的多个SmartKine®细胞因子也获突破性进展。持续创新使我们可以在细胞因子治疗细分领域保持创新性和领先优势。

聂晶：

        非常感谢卢博接受我们的采访，期待您在ISQP中的报告，我们ISQP大会见。

李改玲博士

        现任强⽣公司中国药物研发和科学事务中⼼临床药理部⾼级总监,负责领导临床药理与定量药理学在杨森新药研发中的开展与应用， 有25年以上从事创新药物在国际与中国和亚太地区临床研究开发与注册的经验。2011年7月回国加⼊强⽣公司中国新药研发中⼼，潜⼼致⼒于打造⼀支具有国际⼀流⽔平，年轻⽽富有创造⼒的中国临床药理与转化医学团队， 同时积极支持了国内临床药理和定量药理建模及仿真的学科建设和⽔平提⾼，以及在新药研发和监管中的应用。在强⽣负责约六⼗多项产品在华或亚太区的注册临床研究，⼗余项创新药的早期研发。

        加⼊强⽣前，曾历任辉瑞公司临床药理副总监（2006－2011年，英国）， 葛兰素公司临床药理专家（2002-2006年，英国）。长期致⼒于临床药理与定量药理学建模及仿真的研究，以及其在新药首次⼈体研究，早期临床探索 ，后期II和III期临床试验直⾄注册上市整个研发过程中的应用和实践，在此领域积累了丰富的经验并发表了多篇学术论⽂。

        李博士毕业于北京⼤学应用化学（本科）/物理化学（硕⼠）专业（1984-1991年）。1991-1999年在北京⼤学⼯作期间，曾主持天然产物的药学研究，在国内开发和研制了降脂新药“⾎脂康”并将其成功注册和产业化， 荣获多项国家专利和科技进步奖，是北⼤维信公司的最早创始⼈之⼀。1997-2002年赴荷兰莱顿⼤学， 师从国际著名药理学家Prof. dr. M. Danhof， 以及著名药学家Prof. Dr. Hans E. Junginger，系统地学习和研究了药学，药剂学和药理学，2002年获得荷兰莱顿⼤学博⼠学位。

谢海棠教授

博士，皖南医学院教授， 皖南医学院弋矶山医院药物评价中心主任，药物临床试验机构副主任。《中国临床药理学与治疗学》执行主编，华东地区优秀主编。全国优秀科技工作者，中国药理学会定量药理专业委员会副主任委员兼秘书长，国家药品监督管理局药品审评中心首批外聘专家，国家药品监督管理局食品药品审核查验中心检查员，国家药品监督管理局高级研修学院授课教师，复旦大学授课教师。主持及参与科研项目及企业委托项目100余项，以第一和通信作者发表论文80余篇，获省级科学技术进步奖5项，软件著作权2项，发明专利3项，主编参编专著10余部。参与国家药品监督管理局药品审评中心“抗菌药物药代动力学药效学研究技术指导原则”、“生物等效性研究的统计学指导原则”等多项指导原则的制定工作，主办“定量药理与新药评价”国际学术会议及国家级继续教育项目，应邀国内国际学术报告多次。

ISQP重要时间：
        2021年9月30日                优惠注册截止日期
        2021年12月5日-6日         大会正式议程（含现场注册）
        2021年12月7日                东亚论坛（线上会议）
        2021年12月25日-12月4日   会前和会后培训班
大会网站： https://isqp2021.sciconf.cn