作者：

闫晓宇博士，香港中文大学药剂学院助理教授。博士毕业于美国纽约州立大学布法罗分校药学院。目前研究重点是大分子的药代动力学和药效学。主持和参加多项香港政府优配研究金和创新及科技基金资助项目。曾在美国杨森制药（强生公司）和再生元制药公司工作，运用定量药理模型辅助方法来支持多种新药的全球批准。获得美国临床药理学会（ACCP）的2013年McKeen Cattell纪念奖，美国临床药理学和治疗学学会（ASCPT）的2013年总统实习生奖，美国药学会（AAPS）2011年研究生研讨会奖。发表研究论文40多篇。

采访嘉宾：

史军博士，中国定量药理学会常务理事、美国学院临床药理Fellow、美国临床药理和治疗学学会会员，ICH E11A专家组成员，中国临床药理学与治疗学杂志常务编委，缔脉生物（中国区）首席开发官 （Chief Development Officer）。在2019年5月加入缔脉前，曾在美国的跨国公司从事新药临床开发20余年，并在罗氏上海创新中心工作了近8年，担任过早期临床开发、临床药理学、转化医学、PKPD建模与临床试验模拟的部门领导工作。在多个治疗学领域有成功开发上市的经验。

闫晓宇：

大家好，今天我们非常荣幸地邀请到了史军博士。史军博士在新药临床开发方面有丰富的经验。史军博士，您好！自您2011年10月回国工作以后，除了繁忙的新药临床开发工作，您还在北大的CCDRS和亦弘商学院主讲早期临床开发的课程，曾提出“没有早期临床开发就没有真正意义上的创新药”，能否请您给我们简单介绍一下什么是新药早期临床开发吗？在这一过程中定量药理学又起到了什么作用呢？

史军：

新药的早期临床开发目前在中国是一个比较陌生的概念，在创新药的开发上，中国与美欧的差距很大一部分是在早期临床开发。长期以来，跨国公司都把早期临床开发的工作放在总部，中国没有实践的机会。现在我国进入创新药的新纪元，建立了与国外接轨的药监体制，打通了中国可以做早期开发的环节。

从研发阶段上讲，早期临床开发连接早期发现与后期临床的大规模验证。其核心工作是根据非临床研究（主要指毒理学、药代动力学实验、药效动力学实验）的结果，通过转化性PKPD建模来预测人体的PK，计算安全起始剂量和预测有效剂量范围，目的是提高早期临床开发的效率、优化剂量决策和优化爬坡以及概念验证（Proof of Concept，POC）的设计。

在国际大公司，为了更好地接住临床前研发传来的“球”，常常把早期临床与研发部门合成一个组织构架，作为一个战略单位，其意图十分明确就是要促进和加强临床前向临床的转化。目前，早期临床开发的技术人员匮乏：1）转化医学，2）临床药理学，3）定量药理学。转化医学主要负责弄清楚target、pathway、link target to disease，它是2000年以后出现的一个新职能。转化医学一般由MD背景的人加上科研培训，需要了解疾病、患者和biomarker，是“disease expert”。临床药理学是“drug expert”，负责药物剂量决策和PKPD有关的临床研究的规划和管理。定量药理学是临床药理学的一个分支，负责完成建模与模拟的工作包括popPK/PD。定量药理学是利用建模与模拟技术（机制性或经验性模型）对drug（药代动力学、药效动力学）、disease（disease biology和疾病进程）和临床试验设计（systems包括物种和人种，入排标准、患者人群的人口统计学、compliance and drop-out）进行建模与模拟。在新药研发中的早期就介入并在全程参与能够形成模型引导的药物研发模式（Model-informed drug development, MIDD），以提高研发和科学审评效率，降低研发成本，缩短新药上市时间。

MIDD已被各国的监管部门大力提倡，并在新药开发中广泛应用。中国的早期临床开发的发展和完善势在必行，亟需转化医学、临床药理学包括定量药理学的科研人才和临床试验的管理人才。除了北大CDDRS和亦弘商学院早期临床开发课程，我在2013-2017年间与胡蓓教授和张菁教授一起建立了罗氏-协和罗氏-华山临床药理Fellowship，一共培养了9位学员，目前已经成为临床药理和定量药理的中坚力量。总之，早期临床开发的技术含金量最大，也是中国目前最为薄弱的一环，专业人才匮乏。强调“没有早期临床开发就没有真正意义上的创新药”旨在夯实这个中间桥梁让创新研发从早期研发贯通到后期临床开发。

闫晓宇：

谢谢史军博士，清晰明了的介绍了新药早期临床开发，以及定量药理学在其中发挥的作用。那么，您觉得目前双抗药物临床开发的难点及瓶颈在哪呢？以及定量药理学如何帮助解决难点突破瓶颈呢？

史军：

今年选择“双特异性抗体早期临床开发的思考及建模与模拟案例分析”为报告的题目，主要是因为双抗是目前创新药的开发热点，中国在双抗设计和临床试验数目上已经达到世界领先水平，如果我们在早期开发上应用美欧发达国家的开发策略和技术，中国很有可能在局部突破开发出新颖的高质量的双抗。大家都意识到双抗固有的复杂性给临床药理学带来重大挑战，这次我会讲2-3个案例，1）HER2HER3；2）P Cadherin/CD3分别代表不同MOA和disease biology，用到的translational PKPD建模方法分别代表empirical and mechanism based model development。也会讨论CD3 based双抗中trimer形成的机制和特殊现象“钟形曲线”的意义，也即对MABEL计算安全起始剂量和有效剂量范围估计的作用。数学的建模和仿真是功能强大的工具，可以整合不同的知识和数据，以优化给药方案和临床试验设计。

双抗药物的研发门槛非常高，要同时达到安全性和有效性，其成药性的平衡比单抗更难把握。首次人体试验（First in human, FIH）是创新药物研发过程中的重要里程碑之一，在种属差异尚未完全明确的情况下，FIH是安全性风险最高的一个临床试验，因而在试验设计和具体实施上要格外慎重。报告中会讨论起始剂量要不要使用MABEL法，最大剂量是根据临床前药理学数据、动物毒性实验的结果、同类产品应用的剂量还是利用biomarker（药理活性和安全性）的机制性PKPD建模来确定。若临床起始剂量选择偏低，会导致剂量爬坡浪费很多时间，也会让患者过度暴露在无效剂量下。运用定量药理学可进行统筹研究，并从安全性和有效性两个方面兼顾考虑暴露量-效应关系，为后续的临床试验推荐合理的给药方案和研究设计。

闫晓宇：

谢谢史军博士简明扼要的指出目前双抗药物临床开发的难点及瓶颈。目前定量药理学作为一个新兴的学科和研究领域，您认为定量药理学在未来的发展中会面临哪些挑战呢？

史军：

我认为定量药理学在新药开发中的应用会越来越多，它面临的最大挑战不是行业的方法学本身，而是如何与其他职能部门进行交流，将自己的工作成果与项目组同事讲清楚，跟合作者以及领导讲清楚。这里推荐一本书给大家，作者是我曾经的同事Peter Bonate “Be a Model Communicator: And Sell Your Models to Anyone”。建好模型不是我们工作的终点，要让整个项目团队理解这个“晦涩”的模型，并应用到临床开发中才是我们建模的目的。另外，模型的复杂程度会越来越高，IO双抗药物已经给我们带来了很多技术上的挑战。我们经常说“一个新的BsAb就有可能带来一个全新的可以上教科书的模型”，而机制性模型需要团队的分工合作，高效沟通交流十分关键。

闫晓宇：

最后想问问史军博士，您对定量药理学这一领域的未来发展有何建议？中国创新药的生态环境正在发生革命性的改变，中国食品药品监督管理总局NMPA已经发布了模型引导的药物研发相关指南，在您看来，中国制药业应该如何参与到国际竞争中去？

史军：

我对定量药理学领域的未来发展充满信心，中国人在定量药理学领域未来肯定会有一席之地。我是ISQP的铁粉，迄今为止每届必到，是第一届、第二届和第三届ISQP会议的组织者之一，14年来目睹我们的进步感触良多。第一次有50多位外国讲者，而现在中国讲者的数量和质量明显上升。以前我们在这个领域没有发展起来是因为没有制药企业的体系支持，新药很少，没有行业的支撑也就没有定量药理学。中国现在正处在创新药“寒武纪“大爆发，我们的事业有CDE的引导和行业前所未有的大力支持。虽然目前在新药开发上，我们与国际先进国家还有很大的差距，但是我们没有历史包袱（没有empirical新药开发的模式存在），我们可以在MIDD的指引下，在药物研发模式上不走弯路，在未来赶超上很有希望，对这一点我坚信不疑。

闫晓宇：

分会主席：马培敏 博士  陈彬 博士

马培敏博士目前为阿斯利康公司研发中国区早期研发科学部负责人及副总裁。曾在美国的诺华制药公司和安进公司任职。2013年后于中国葛兰素史克研发部门担任临床药理负责人及该公司高级研究员。其工作和研究兴趣为临床药理定量方法领域关于药物研发的建模和模拟及应用。

ISQP重要时间：
        2021年9月30日                优惠注册截止日期
        2021年12月5日-6日         大会正式议程（含现场注册）
        2021年12月7日                东亚论坛（线上会议）
        2021年12月25日-12月4日   会前和会后培训班
大会网站： https://isqp2021.sciconf.cn