采访嘉宾：

曹彦光 博士 北卡罗来纳大学教堂山分校药学院副教授，曾任纽约州立大学布法罗分校助理教授。研究方向为关于抗体疗法和计算肿瘤学的药代动力学/药效学。他领导了一支由分子生物学、药理学、药代动力学和药效学等领域科学家组成的多学科团队。该团队由美国国立卫生研究院和 UNC Linerburger 癌症中心资助。

采访人：

朱校 博士  现为复旦大学药学院青年研究员，入选上海市海外高层次人才引进计划。2019年获新西兰奥塔戈大学定量药理学博士，师从知名定量药理学者Stephen Duffull教授。2019年至2020年受默多克儿童研究所资助，从事博士后研究。主要研究方向为群体药代动力学药效学、治疗药物监测、优化试验设计和定量系统药理学。主持复旦大学引进人才科研基金1项。已发表SCI论文24篇；获2019年度国家优秀自费留学生奖，2019年PAGANZ最佳学生口头报告奖和2019年ASCEPT的Fred Fastier奖。2019年受邀在PAGE大会（定量药理学两大顶级会议之一）的Stuart Beal方法学专题做相关主题报告。

朱校：

大家好，我是复旦大学药学院临床药学与药事管理学系的青年研究员朱校，今天我们非常荣幸地邀请到了曹彦光博士。曹博士来自北卡罗来纳大学教堂山分校，该校在药学领域享有盛名，他本人的工作也非常出色，具有丰富的定量药理学研究经验。在即将举行的第八届ISQP会议上，曹博士将做题为《Modeling CAR-T cellular kinetics and disease effects in humans》的专题汇报。在正式报告前，我谨代表组委会对曹博士进行会前采访。众所周知，曹博士您在minimal PBPK上的开创性工作影响深远，特别是在生物药的研发中有广泛的应用。您能简单介绍一下minimal PBPK的源起和发展吗？

曹彦光：

    PBPK 模型在药物研发与审批中被广泛应用，尤其是在特殊人群及药物相互作用方面。PBPK 模型的优势是在数据很难获取或者数据不全面的情况下，预测药物动力学与组织分布。简单说，PBPK模型是在现有数据及知识不充分的情况下，我们可以做出的最好的预测（best guess）。但是，PBPK模型经常被人挑战的点是验证不充分，我们经常用部分数据验证复杂PBPK模型，比如很多情况下仅有血液浓度数据。2012年，我在Buffalo Dr.Jusko实验室做博士后期间，我同时也做一门研究生课程助教，当Dr.Jusko讲到PBPK模型时，我们发现很多情况下我们并不需要很复杂的PBPK模型，尤其是在仅有血液数据的情况下。在他的指导下，我们进行了不同药物的探索，提出了minimal PBPK模型。后来，我们也通过不断尝试，发展了针对生物药物的模型，研究了模型与其他模型及方法的兼容性。很高兴大家在做项目时用到我们的模型。

朱校：

您在minimal PBPK上的工作是模型复杂性和生理学意义取得平衡的典范。您能谈谈作为一名定量药理工作者，如何在不同的情境下合理选用机制模型（例如，QSP和PBPK等）、半机制模型亦或是经验模型（例如，混合效应模型等）吗？有哪些基本的考量？

曹彦光：

我们实验室主要研究生物药物和细胞药物的PK/PD，也会涉及解决临床使用中存在的问题，比如肿瘤药物的耐药性。数学模型本身是一个应用工具，我们常用模型通常都是在具体生物医药问题的基础上提出的。模型的复杂性本身取决于问题的特点，或者是取决于数据的特点。复杂的模型，例如QSP或者PBPK，是帮助我们在数据不全面的情况下探索未知，提出假设。更多情况下，复杂的QSP模型是引导我们对问题探讨。反过来，简单的机制模型，比如房室模型基础上的群体动力学，是为了分析群体中变异的来源，从而进行精准预测与药物剂量调整。总的来讲，各种模型各有特点及应用范围，我们工作的重点就是在问题基础上找到合适的模型工具，然后利用没有模型的优势对问题进行解析。

朱校：

感谢曹老师建模经验的分享。您这次ISQP大会报告是要介绍CAR-T的动力学建模，您能简单聊聊CAR-T细胞疗法作为一种新生的药物类型，它的动力学研究与我们所熟悉的小分子或是生物药的药动学研究有何异同吗？

曹彦光：

我们也是在最近几年开始细胞药物的探索。目前围绕CAR-T的研究大多在如何将CAR-T在血液癌症的成功转化到实体瘤。我们希望通过一些定量分析找到一些T细胞在体内的反应规律。在这方面，T细胞免疫学家已经做了很多定量方面的研究。我们目前主要工作是将这些免疫学知识用定量药理的语言表述出来。所以，我们大部分关于CAR-T细胞动力学的工作是描述性的，对于内在机制的探讨是很有限的。我们也是跟这方面的免疫学或者肿瘤学专家不断交流和学习，希望找到我们可以用定量药理的方法解决的问题。比如，CAR-T 细胞是如何在与肿瘤细胞相互作用的基础上进行复制的，复制的代数有没有上限，如何避免CAR-T细胞进入exhaustive状态。我们从抗原动力学的角度理解和预测CAR-T细胞在实体瘤上的问题。当然这里还有很多其他角度，我们欢迎和同行与感兴趣的朋友在这方面进行交流和探讨。

朱校：

非常感谢您关于细胞疗法前沿研究的介绍。您的课题组同时也开展了肿瘤进化方面的定量药理学研究。这些对于肿瘤疾病进展深层次的了解将如何影响现有抗肿瘤方案的临床实践呢？能分享一些您课题组的发现吗？

曹彦光：

肿瘤进化是一个很重要的研究领域，因为它和肿瘤药物的研发以及临床肿瘤治疗密切相关。这个领域主要研究目前大部分还是肿瘤基因学，以及利用基因遗传的特点进行肿瘤进化的推测。利用定量学工具推测肿瘤历史，绘制肿瘤进化图和简单预测肿瘤药物反应性。利用肿瘤进化进行临床用药指导也是目前比较有前景的领域，临床也在不断的探索。最著名的是Florida Moffit 肿瘤中心的Robert Gatenby提出的“Adaptive Therapy”。其核心是利用肿瘤细胞竞争原理调整药物给药方案，从而达到推迟肿瘤耐药的时间。“Adaptive Therapy”在前列腺癌已经取得非常大的进步。美国AACR也成立了专门研究委员会，推动利用肿瘤进化原理指导我们肿瘤药物研发和临床应用。我觉得这方面的研究需要我们定量药理学的介入，PK/PD关系中存在着大量的变异及不确定性，这些都有可能影响到肿瘤的进化与药物反应。我们实验室也觉得定量药理学在肿瘤进化方面的前景很好。欢迎大家跟我们一起对这方面进行探讨。

朱校：

非常感谢您的分享，肿瘤本身的复杂性确实更需要我们运用前沿的定量工具去解码其规律。定量药理是一门准入门槛很高的学科，您现在在高校任教，您觉得在带教博士研究生上，所面临最大的挑战是什么？您又是如何解决的？

曹彦光：

我在做导师的这有限的几年中，也是不断摸索与体会，个人觉得最主要的还是和学生及时沟通课题中遇到的问题。在做探索性问题的时候，与学生不断交流是很重要的，因为大部分的问题是在细节中。在交流中，我们经常一起发现实验结果相互矛盾，大家集思广益，找出合理的解释，一起提出解决的思路。我个人也非常享受这个不断探索的过程。另一方面是利用好每个学生的优势和兴趣，在与学生和博士后不断交流中，我个人也学习到了很多，发现很多问题的解决需要我个人也不熟悉的工具。这是一个相互提高的过程。我们欢迎本科或者硕士报考UNC的研究生，一起和我们解决药物和临床研究方面的问题。

大会报告信息

大会报告主题：人体CAR-T细胞动力学和疾病效应（Modeling CAR-T cellular kinetics and disease effects in humans）

分会信息：

分会主题11： 新型治疗药物（细胞治疗、小核酸药物）和罕见病药物开发策略及定量药理学的应用挑战与展望

分会时间：11月6日上午 分会场3（定量药理学创新与特定疾病分会场）

分会主席： 方翼、刘萍

方翼 主任药师，教授，博导
现任北京大学人民医院国家药物临床试验机构I期临床试验研究室主任。北京大学医学部硕士研究生导师，广州医科大学、徐州医科大学、贵州医科大学兼职硕士生导师，广州医科大学药学院兼职教授。中关村玖泰药物临床试验技术创新联盟早期临床/BE研究专业委员会主任委员，中国药理学会定量药理专业委员会副主任委员，临床药理学专业委员会副主任委员，药物临床试验专业委员会、表观遗传药理专业委员会常务委员，药物基因组学专业委员会委员，NMPA药品审评中心专家库成员，NMPA食品药品审核查验中心专家库成员，财政部投资评审中心科技专家，《中国临床药理学》、《中国临床药理学与治疗学》等杂志编委，贵州省人民政府“医疗卫生援黔团核心专家”，广州医科大学附属第五医院、广州医科大学附属第六医院/清远市人民医院客座教授。作为主要研究者，负责完成了130多项创新药物早期临床试验研究，其中包括了生物大分子早期临床研究50余项。参与或负责国家重大课题及自然基金课题多项，曾获得军队科技进步成果奖、北京市科技进步成果奖等多项及发明专利1项，以第一或责任作者在国内核心期刊100余篇及SCI期刊杂志发表30余篇，影响因子总计120以上。带教硕士研究生30余名，博士研究生1名，在读10名。

刘萍 博士
自2018年6月担任北京领初医药科技有限公司总经理，带领团队为创新药公司提供产品在其全生命周期中所涉及的临床药理学服务，从首次人体试验到向监管部门提交新药申报资料及批准。拥有18年临床药理学相关工作经验，丰富的新药临床开发经验（参与80+项 I/II/III期研究）。曾任辉瑞（中国）临床药理部负责人（2016/7-2018/5）, 辉瑞（美国）全球临床药理部项目负责人（支持抗感染，炎症和呼吸系统领域的新药项目，2003/6-2016/7）。擅长创新药的早期临床开发，临床药理学策略制定，早期临床试验设计及报告，群体药代动力学/药效学（PK/PD）研究，建模与模拟，NDA申报中临床药理学的撰写等，熟悉欧美及中国药政管理部门的法规要求，在支持新药递交/批准，与世界各地监管机构互动方面，经验丰富。发表SCI文章30+篇。2002年12月获美国佛罗里达大学药剂学博士，1999年获加拿大纽芬兰纪念大学药剂学硕士，1993年获北京医科大学药剂学学士。

ISQP重要时间：
        2021年9月30日                优惠注册截止日期
        2021年12月5日-6日         大会正式议程（含现场注册）
        2021年12月7日                东亚论坛（线上会议）
        2021年12月25日-12月4日   会前和会后培训班
大会网站： https://isqp2021.sciconf.cn