采访嘉宾：

赵亮（Liang Zhao）博士在制药企业和FDA有17年的定量药理职业经历。他是FDA 数理方法和模型部的创始人，是定量科学和定量药理成功运用于仿制药研发和药物生命周期管理的开拓者。赵博士及团队提出并引领了Model Integrated Evidence, Model Master File等重大监管科学概念，并在领域内首次发表机器学习在定量药理的应用及把定量药理研究发表在柳叶刀子刊，推动了GDUFA监管科学在定量药学新技术新方法的研究，并与企业、学校和其他监管部门建立了一个良性生态圈，也为业界包括FDA和企业输出了大量优秀的定量药理人才。赵博士有药学博士、统计学硕士、药剂学学士及管理科学多元化的教育背景。

采访人：

        马广立 博士，临床药理负责人，瓴路药业 

        宋玲 博士，北京大学第三医院药物临床试验机构助理研究员

以下为ISQP组委会对赵亮博士的访谈组委会：赵老师，您好，这些年一直关注您的演讲和论文，十分敬佩您对新技术的追踪、理解、和应用。国内经过一致性评价，以及最近对me-too类药物开发的反思。个人感觉出现了对仿制药，对me-too的技术轻视的情绪。个人觉得这些态度是有问题的。究竟仿没仿好，me到底too不too，大家心里是有自己答案的。同时，个人感觉国内对仿制药的技术价值，医疗价值，以及药物上市后的再评价可能低估了。能否请赵老师从大的框架下介绍一下FDA仿制药部门，以及您领导的建模与模拟部门所起到的关键作用？

赵亮：谢谢提出这个非常重要的问题。在美国，90%的处方药都是仿制药。中国估计会更高。在有医保的情况下，美国每年有大概53万个家庭因为医疗费用造成家庭破产，占破产家庭总数的66.5%。仿制药部门的一个口号就是让老百姓都能吃起高质量的廉价药。FDA仿制药办公室大概500人。其中搞审批和监管科学大概300人。剩下的基本是律师、项目经理和法律法规科学家。每年仿制药办公室大概会批准几百到上千的仿制药申请。从工业方面来讲仿制药公司的格局和运作方式和新药公司有很大不同。例如美国新药公司产品线少则一个产品多则几十个产品。每一个产品的研发费用少则几千万多则几亿美金。而美国仿制药公司每年可以同时申请几十到几百个仿制药。从而造成每一个仿制药研发的费用非常有限。同时，对于一个好的新药产品，会同时有很多家仿制药公司抢夺研发首仿。这就造成由于激烈竞争而引起的商业封闭。这种对于同一个产品头对头的竞争可能会造成对科学创新的负面影响，因为一个公司通过大量投资引起的监管科学的突破会同时被其他竞争者获益。FDA仿制药监管部门一个解决办法就是把申请收费的一部分拿出来通过FDA来进行监管科学的研究。这就造成了一种特别的局面，就是监管科学和创新在仿制药领域起源于FDA而并不是工业界。科学不分新药仿制药。仿制药GDUFA的经费是CDER监管科学一个巨大(如果不是最大)的推动力。这也给我们在FDA的科学家创造了一个很好的同时进行监管和科学研究的环境和机遇。我们办公室大概每年有2000到2500万美元的科研经费来进行监管科学方面的研究，以科研基金和合同的方式和全球领先的实验室和公司进行合作。这些科研经费大概一半是用来支持数理方法和模型的研究。我现在工作的部门叫Division of Quantitative Methods and Modeling (DQMM), 其中群英荟萃，聚集了来自于不同领域的科学家，包括临床药理、定量药理、化学工程、机械工程、药剂、毒理药理、数字科学、流行病、流体力学、生物物理等等不同的教育背景。在一个多元化透明公正的环境下，DQMM进行了很多大胆的尝试和创新，近几年推出了一系列实用有效的数理监管方法和科学，也无缝融入了药物审评、指南和个别药物指南的发表，每年DQMM和制药公司在复杂仿制药申请前要进行几十次交流会议(pre-ANDA meetings)，逐渐和世界上几乎所有以定量药理和数理模型研究为主的实验室和公司建立了不同方式的合作, 也和企业、学校和其他监管部门建立了一个良性互助蓬勃发展的生态圈。目前DQMM除了推动大量新型数理概念和方法的研究之外(包括首篇机器学习在定量药理方面运用的文章, Model integrated Evidence和Model master File等新概念)，还向外输出培养了七十多位人才，其中有些任职FDA很多部门的带头人和企业临床药理或咨询公司的部门负责人。

组委会：谢谢赵老师的介绍使大家对仿制药部门以及定量药理在仿制药中所起到的重要作用有了更深入的理解。您今年ISQP的演讲题目“Impact of modeling and simulation on drug product life cycle management”也充分体现了定量药理在除了创新药临床研究中的其他领域同样起到的重要作用。并且，您今年发表了关于阿片类药物滥用的论文。能否请您以阿片类药物滥用为出发点，讲解一下定量药理在药物产品生命周期管理中的应用与未来趋势？

赵亮：这其实一个很深刻的问题。那就是怎么能把定量药理在药物研发及其生命周期的管理中产生最大能量和价值。现在大家比较熟悉MIDD，就是通过模型来指导临床试验设计、剂量和给药方案优化、在特殊人群中的剂量调整等等。但是在新药NME的批准中，药物获批的依据一定是实际临床试验结果。我们在此基础上提出了另外一个新的概念，就是依托已经积累和成型的对于某个产品的疗效的理解，在适用范围内用模型产生的模拟结果和数据作为药物批准的 模型整合证据(model integrated Evidence)。我们最近经常说的一个例子就是第一个局部用药的首仿Diclofenac Topical Gel。目前的个体药物指南要求做临床终点和PK的生物等效试验。而这个药的获批是基于PBPK模型的模拟结果以及一系列体外实验和PK生物等效的数据，用模型模拟结果替代了临床终点的生物等效实验。Model integrated是指用模型整合药物临床或临床中获批前获批后所有对于单个产品的已有数据和知识以及新的数据和发现。

单就这篇阿片类药物滥用的文章来说，我们成功发现了药物动力学指标和服药滥用潜力之间的很有意思的关系，那就是最大血药浓度和药物滥用潜力临床终点关联性不大，相比较而言partial AUC和滥用潜力临床终点有非常好的关联性。其关联程度和两个不同的量化滥用潜力程度的临床终点之间的关联程度相似。基于药物动力学指标获取方便和非主观数据的特点，这对药物监管和药剂研发有很大的指导价值。我相信，通过模型对数据、知识、经验的整合，其在药物研发和监管科学的影响现在只是一个开始。

组委会：赵老师的分享使大家对modeling and simulation在产品生命周期管理中的应用有了更深入的理解，非常感谢。前面也提到了，十分敬佩您对新技术追求，这非常符合今年ISQP的主题“创新与突破，新10年的展望与挑战”。能否请赵老师分享一下您对未来10年定量药理的创新和突破的理解，展望和预期？

赵亮：对于每一个领域来说，其战略定位和布局直接决定了该领域的兴衰。定量药理从一个新的分支到现在一个比较成型的领域已经经历了大概20年时间。上世纪90年代末在该学科还没有被广泛传播接受的时候，我们有了群体药物代谢动力学的指南，从此这个学科开始蓬勃发展，现在国内也强势崛起。目前的情况是，在L. B. Sheiner and S. L. Beal两位领域创始人故去之后，基本还没有概念和技术上的革命性进展，大家的主要精力都放在模型应用、平台建设、算法和模拟评估这几个方面。现在我们炒得比较热的几个概念是AI和机器学习、系统药理(systems pharmacology)、PBPK (有人把PBPK归结为系统药理的一部分) 。虽然DQMM是第一个发表文章把机器学习引进到定量药理领域的，但我认为AI和机器学习对于定量药理这个领域的价值增长会受到一定的限制。机器学习已经从一个比较引起大家无限期望的名词逐渐变成一个被几乎每个领域滥用的术语。现在我感觉一些主流期刊已经排斥把机器学习放在文章的标题里。我个人认为，机器学习和AI会在药物前期研发发挥一定的作用，但应用到监管层面应该在相当长的时间内其应用范围会受到一些限制。系统药理主要是应用在药物早期开发阶段，对于后期药物研发和监管上市的影响我认为可能还在20-30年之后。PBPK现在已经发展比较成熟，尤其是在DDI、肝肾损伤病人、儿童剂量调整方面有很多的应用。对于描述药物胃肠吸收还有一定的挑战性。我们现在也投入了用PBPK来预测吸入剂肺分布、皮肤局部用药生物分布、眼睛局部用药生物分布、胃肠局部用药、拴塞剂等方面做了大量的研究，这也代表未来的一个研究方向。另外一个可能比较有实际影响力的研究就是把流体动力学和PBPK相结合来研发吸入剂、皮肤和眼睛局部用药等等。随着计算机计算能力和流体动力学模块化共享化，两者之间的结合很可能会天地广阔。

未来10年，随着一些新的或者革命性的药物研发的领域的出现，比如类似双抗多抗生物科技和mRNA作为一个药物研发平台的出现，会应运而生出现一些新的模型来促进药物研发。这些模型很可能是描述机制的一些模型，例如mRNA药物的递送和本身设计等等。在2009年还在企业任职时，我也发表过一个数学定理(https://www.aimspress.com/article/doi/10.3934/mbe.2009.6.663)。这个定理说的是所有的线性非线性微分方程组的解，都可以通过矩阵卷积扩展来进行模拟，就像每一个函数可以做泰勒级数展开一样。因为方程组的解展开后每一个展开项都可以描述药物在在人体体内特定组织或细胞旅行路径和停留时间，自己也很有兴趣用它来研究和描述mRNA的递送效率。

随着信息大数据的到来，在未来10年，用真实世界数据来指导药物研发也会是一个很有意思的发展方向。目前很难说相关模型在监管决策的最终运用和范围，但我们可以静观以待。

组委会：谢谢赵老师对定量药理学技术未来思考的分享。赵老师的个人经历是非常精彩的，先是企业，然后再进入FDA做监管工作。就像是运动员晋升为教练一样。能否请赵老师分享一下，您对企业以及监管方面对药物研发，药物管控等方面一个您的心路历程，思维转变，或是心得？

赵亮：谢谢您问这个问题。我其实非常珍惜在企业时学到和体会到的一些东西。药物R&D的目标就是把疗效好副作用小的药物通过监管要求上市。在企业我认识到不管临床前药物研发和筛选、毒理药理、临床药理、统计学、CMC、临床试验等等都需要无缝连接互相配合。这是一个浩大的工程，需要广博深刻的知识和视野来进行统筹调度以及几个时间线的契合安排。定量药理是临床药理的精华，就是把通过数据得到的知识和经验模型化定量化，在药物研发尤其临床阶段起到承前启后的重要作用。到了FDA之后，受益于在企业时的训练，我能很快在巨量数据中找到关键部分。总而言之，在企业训练的是做和动手，而在FDA训练的是归纳总结并进行批判性判断。两者相得益彰，企业的经历对于我在给企业提审评意见以及进行监管科学的研究时，能够结合到企业的研发痛点和实际操作情况，并不是直接根据书本上学到的东西进行判断。

组委会：赵老师已经分享了从定量药理学技术到药品生命周期管理，连自己的心理历程也奉献了一下。大家受益匪浅，十分感谢。目前，国内药物开发如火如荼，新技术也在不断涌现，NMPA最近又发布了一系列指南。不知赵老师能否分享一下您对国内药物研发，以及国内定量药理学的发展的感想与建议？ 

赵亮：国内的药物研发和发展在过去10年确实给人耳目一新的感觉。这也归功于ISQP的领导者和组织者长达十几年的不懈努力和卓越贡献。中国已经处在新药研发开创性腾飞的初始阶段。药物研发不同于其他行业，研发成功与否是一种零和一的游戏，是一个以成败论英雄的行业。新药研发也有自己的规律。第一，新药研发从开始到上市成功几率肯定小于5%，也就是对于一些产品线很小的公司很大的几率会颗粒无收。新药研发很可能会从一个开始繁荣期快速转化成阵痛期。落地之后才有可能真正的腾飞。第二，一些仿制药尤其复杂仿制药风险小收益也会很可观，会更能解决健康方面民生的一些需要。第三，单纯的license in虽然被证明是一个成功的商业途径，但建立一些世界前沿的研发和技术平台才是真正的前进。第四，中国的监管、企业、学术要建立起世界级的品牌。品牌效应会在后期无限放大自己的付出。

        对于定量药理学来讲，我们要时刻认清这个学科的本质和作用。目前他还是药物R&D尤其是D的一个技术手段。定量药理从某方面来讲还只是受欢迎的待遇相对丰厚的职业工作。在国外，定量药理学家很少或几乎没有在企业能成为整个R&D的一把手(当然一些咨询公司或CRO除外)，基本上是技术科学家。我也希望我们这个行业从中国开始走出更多的真正的药物研发领军人物和药物研发实际最后决策者，通过实际产品的成功案例来说明我们的价值，把定量药理做实做深，而不停留在调整剂量优化用药方案、帮助临床试验设计这些边边角角的层面上。我也非常希望继Lewis Sheiner 和 Stuart Beal之后，在中国出现21世纪能根本改变定量药理的价值和作用的世界级大家。

大会报告信息：

大会报告主题：建模与模拟技术对药物产品生命周期管理的影响（Impact of modeling and simulation on drug product life cycle management）

报告时间：11月5日上午，主会场（模型引导的新药开发与监管科学：中美监管创新实践及未来趋势）

会场主席: 张菁 教授

        张菁 博士，主任药师，博士生导师，复旦大学附属华山医院抗生素研究所副所长，国家卫健委 抗生素临床药理重点实验室主任，复旦大学附属华山医院Ⅰ期临床研究中心主任和药物临床试验机构常务副主任。国家药品监督管理局药品审评中心咨询专家、药品审核查验中心检查员。兼任中国药学会抗生素专委会专业委员会副主任委员、中国药理学会临床药理学专委会专业委员会副主任委员、中国药理学会定量药理学专委会专业委员会副主任委员、上海医学会感染与化疗专科分会主任委员、中国药理学会化疗药理专委专业委员会、药物临床试验专委会专业委员会常务委员、上海药学会抗生素专委会专业委员会副主任委员。

ISQP重要时间：
        2021年9月30日                优惠注册截止日期
        2021年12月5日-6日         大会正式议程（含现场注册）
        2021年12月7日                东亚论坛（线上会议）
        2021年12月25日-12月4日   会前和会后培训班
大会网站： https://isqp2021.sciconf.cn