采访嘉宾：

王冰博士，安渡生物医药共同创始人/首席执行官，知名临床药理及药代动力学专家，离开安进公司后他创建和领导了阿斯利康生物医药临床药理部门，具有20多年创新药物开发的工业经验。发表近百篇论文及摘要和12项专利。

作者：

闫晓宇博士，香港中文大学药剂学院助理教授。博士毕业于美国纽约州立大学布法罗分校药学院。目前研究重点是大分子的药代动力学和药效学。主持和参加多项香港政府优配研究金和创新及科技基金资助项目。曾在美国杨森制药（强生公司）和再生元制药公司工作，运用定量药理模型辅助方法来支持多种新药的全球批准。获得美国临床药理学会（ACCP）的2013年McKeen Cattell纪念奖，美国临床药理学和治疗学学会（ASCPT）的2013年总统实习生奖，美国药学会（AAPS）2011年研究生研讨会奖。发表研究论文40多篇。

闫晓宇：

大家好，今天我们非常荣幸地邀请到了王冰博士。王冰博士，您好！作为资深定量药理学专家，能否先请您给我们简单介绍一下什么是定量药理学吗？这一学科与传统药理学相比有什么优势呢？

王冰：

定量药理是药理的一个分支，主要关注于利用数理统计和计算机建模模拟来综合分析临床前和临床药代药效数据，建立量效关系，从而指导和支持创新药物的合理开发，提高药物研发效率。

在临床前开发阶段，我们进行体外和动物体内实验来评估候选药物的药理（药效），药代动力学和毒理特性，希望可以预测临床情况。我在安进工作时的药理同事Graham Molineux曾开玩笑说他的药理小鼠模型比临床药理更可靠。的确，经验丰富的药理学家可以根据自身经历和感觉预测药物临床可行性，但是定量药理方法可以整合临床前药理，药代和毒理相关数据，为候选药物的临床转化，首次临床试验的剂量选择，以及方案设计提供更坚实的科学基础。

在临床开发阶段，传统临床药理重点关注在健康受试者和特殊人群中进行以药代动力学为主要终点的临床试验。而定量临床药理则通过引入计算机建模模拟技术描述，解释和预测在不同临床情境下药代动力学和与临床有效性安全性终点的量效关系。定量药理不仅可以支持合理的剂量选择，还能大幅提升临床试验和开发效率，减少和避免不必要的同期组或临床试验。打个比方，定量药理就是根据每个运动员（创新药物）的特点建立合理饮食结构和科学定量培训计划的教练团队，支持运动员在选拔和比赛中达到最佳状态，拿到最好成绩。

目前定量药理以群体和机理模型为主，随着技术进步和经验积累，工业界和监管部门开始逐步接受PBPK，Systems Pharmacology以及Machine Learning分析方法和结果。

组委会：

谢谢王冰博士，简明扼要的介绍了定量药理学的定义，以及定量药理学在药物临床前和临床开发阶段的作用和优势。我们知道，抗体偶联药物（ADC）同时具有抗体和化学药物属性，是将两者的优势结合，极大地提高了药物安全有效性，临床效果显著。您觉得目前定量药理学在ADC研发过程中发挥着什么样的作用呢，能举一个具体的例子吗？

王冰：

ADC的原理是希望利用单抗提升靶点选择性，拓宽化药的治疗窗口，从而提高药物的安全有效性。与单纯的抗体和小分子药物相比，有更多的因素比如linker稳定性和DAR会影响ADC的药代，药效和毒副作用。比如对于同一个临床验证过的靶点TROP2，不同公司的ADC临床结果有极大差异。我从最初在Abgenix公司做ADC项目开始到现在有16年了，在这期间，见到过不少ADC项目在临床前动物药理毒理实验结果非常有希望，但是进入临床开发后发现存在各方面的问题和挑战，耐受性和治疗窗口不如预期。

从定量药理角度而言，ADC研发更需要从有效性和安全性两方面同时考虑量效关系，尽可能提早预测和发现治疗窗口狭窄或不存在的情况，评估是否可以通过改变给药方式比如Fractional Dosing来改善耐受性和有效性。

美国FDA批准的第一个ADC药物Mylotarg (gemtuzumab ozogamicin)是一个经典案例。Mylotarg 2000年获批后由于不良安全耐受性和有效性在2010年退市，之后于2017年以低剂量和不同给药间隔重新获批上市。FDA的决定彰显了定量药理对于ADC临床开发的重要性：“Mylotarg’s history underscores the importance of examining alternative dosing, scheduling, and administration of therapies for patients with cancer, especially in those who may be most vulnerable to the side effects of treatment.”

自2018年成立以来，安渡公司已支持多个境内外客户的ADC项目。我们通过利用定量药理方法整合有效性，安全性和药代数据，成功推进这些项目进入临床一期和二期阶段。

闫晓宇：

Sheiner博士于1997年提出了基于建模与模拟（Modeling & Simulation, M&S）的 新药临床开发“学习-验证”（learn-confirm）循环，这一概念被您扩展为“学习-验证-预测”（Learn-Confirm-Predict）循环，能跟我们具体讲一下这个概念吗？另外您这边是否已经有了一些成功应用该概念的案例可以分享给大家呢？

王冰：

虽然计算机建模和模拟技术在九十年代就在包括安进在内的创新药企开始使用，但是Lewis Sheiner博士的 “学习-验证”概念是首次从理论基础上系统论证定量药理方法提升药物临床开发的必要性。过去20年里，在学术界，工业界和监管机构同行的共同努力下，Sheiner博士的 “学习-验证” 已逐渐演变成大家熟悉并广为接受的MBDD或MIDD。与传统小分子药物相比，大分子由于高靶点亲和力和选择性是“学习-验证”及MBDD（MIDD）概念应用的理想领域。九十年代中期以安进为代表的生物医药公司积极利用计算机建模和模拟技术指导药物研制和开发，这也是我博士毕业后加入安进的原因。我在阿斯利康工作时把这个理念移植到生物医药的研发中，当时在公司内部创新药项目如果没有计算机模型和生物标志物的支持是不能够通过节点进入研发的下个阶段。

在过去20年创新药研发实践中我们从两方面对Sheiner博士的 “学习-验证” 概念进行了拓展：纵轴方面从临床开发向前延申到项目立项和临床前阶段，横向则拓展成“学习-预测-验证”（Learn- Predict-Confirm）循环。我们学习和分析已有数据来建立定量药理计算机模型，其主要目的是通过临床试验模拟（预测）来指导（guide）创新药临床前和临床开发决策，并在未来研发阶段进行验证。新的数据会被整合到定量药理模型，以进行下一步预测。我个人把这个概念称为Model-Guided Drug Discovery & Development（模型指导药物研发），与MBDD（基于模型开发）或MIDD（模型引导开发）涵义还是有些差异。在MGDDD语境里，一个创新药物如果没有PKPD模型指导是不能进入下阶段开发的。

目前已经发表的案例包括：（1）mavrilimumab，PKPD模型指导贯穿临床前至临床三期所有阶段；（2）benralizumab, 通过量效模型选择从未使用过的剂量进入全球临床三期试验；（3）anifrolumab, 利用首次临床试验中单剂量mg/kg给药的硬皮症患者数据进行PKPD建模，直接选择300mg每四星期给药的红斑狼疮治疗方案。另外安渡团队也通过群体药代动力学建模，量效分析和上万次临床试验模拟成功支持Forty Seven/吉利得公司的全球首个CD47单抗magrolimab的开发。这些工作和案例显示了定量药理在创新药开发的重要性，对于计算机建模和模拟技术的积极使用可以极大提升创新药开发效率和成功率。

闫晓宇：

谢谢王冰博士分享的案例，让我们对学习-验证-预测”（Learn-Confirm-Predict）循环这一概念有了更深刻的了解。近年来ADC 药物市场发展进入加速爆发期。但是ADC 集大分子与小分子的特性于一身，导致了 ADC 分子本身的复杂性，使得其临床开发面临了极大的挑战，您对定量药理学在未来ADC的临床开发中的应用有什么预期吗？

王冰：

一个ADC的成功研发有许多变数，关键在于平衡各变量找到最佳点，其中包括靶点选择，抗体亲和力，化药毒性，Linker稳定性，DAR比率等等。与其他药物相比，ADC定量药理的挑战更大，重要性也更高。由于靶点是细胞表面表达而且有内吞作用，ADC药代动力学往往是非线性的。 ADC的PK需要测量不同种类浓度，包括ADC，抗体和游离小分子化药。剂量和给药间隔的选择需要考虑生物标志物，兼顾有效性和安全性。如同在癌症免疫疗法观测到的现象，理论上肿瘤负担或恶病质（cachexia）也可能影响ADC的PK和疗效。另外脱落后游离态的小分子药物也可能需要考虑肝肾功能不全影响或药物相互作用。

定量药理包括PBPK的方法能够整合各方面数据，合理选择首次临床起始剂量和RP2D，推进ADC的临床开发，这对于下一代双靶点ADC尤为关键。

闫晓宇：

分会信息：

分会主题3：定量药理学在双抗、抗体偶联及生物类似药临床加速开发的应用与挑战

分会时间：11月6日上午  分会场1（新药开发分会场）

马培敏 博士

陈  彬 博士

陈彬博士目前担任华辉安健（北京）生物科技有限公司首席执行官，全面领导公司业务发展。华辉安健植根科学，以患者需求为中心，在抗病毒和肿瘤领域研发“first-in-class”或“best-in-class”的创新药。加入华辉前，陈彬博士曾担任北京合生基因科技有限公司首席执行官，专注于将合成生物学技术应用到基因和细胞治疗的研发，仅用3年时间完成了从科研成果转化到全球首款经合成基因线路调控的溶瘤腺病毒的中美双报。在加入合生基因之前，陈彬博士曾任德国拜耳公司亚太区转化科学（前临床科学）负责人，全面领导一支由专业医生和科学家组成的团队，负责临床药理，早期临床实验设计和运营相关的所有工作。在加入德国拜耳之前，陈彬博士在美国安进和强生公司供职10多年，先后担任过药代和代谢科学家，全球临床药理科学总监，生物制剂新兴市场（包括中国）早期开发负责人，和生物制剂部科学总监，参与并领导过包括免疫、心血管和代谢，肿瘤等多个疾病领域的临床前到三期临床项目及相关国际合作。陈彬博士本科毕业于中国南京航空航天大学机械工程系。2004年在美国内华达大学获得生物医学工程博士学位，并在2005年完成俄亥俄州立大学药学院的博士后研究。

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