采访嘉宾：

杨军博士，中国药促会国际创新药物监管专业委员会委员，Quantifybio创始人。拥有二十年创新药研发经验，积累了丰富的抗肿瘤药和免疫药从立项、非临床到临床及上市的经验（IND到NDA）。获得抗癌药新药发明专利 （目前在临床后期，乳腺癌和前列腺癌III期注册临床）。曾作为FDA临床药理主评审官及课题负责人，九年间评审了美国2000多个新药（肿瘤、免疫板块）的IND，审批了三十多个新药的上市。多次获得FDA特别成就奖、FDA杰出贡献奖及多项优秀评审奖。

作者：

刘琦博士，2017年毕业于中国药科大学，获药物代谢动力学博士学位。2019年至今于北京大学第三医院从事骨质疏松定量药理学及生物样本分析等博士后研究工作，助理研究员。主要研究方向为骨质疏松定量药理学系统模型研究和生物大分子的检测工作。

刘  琦：

大家好，今天我们非常荣幸地邀请到了杨军博士。杨军博士，您好！作为资深定量药理学专家，能否先请您给我们简单介绍一下生物类似药临床开发过程中在美国的药品审评流程吗？

杨  军：

生物类似药和传统新药（351A路径）不同，生物类似药是按照351（K）的路径申报上市的。监管部门的评审决策是一个动态的、循序渐进（stepwise）的过程。整个相似性评审的过程贯穿了“一个中心”，“两个基本点”和“一个补充”。“一个中心”就是“证据的整体性（totality of the evidence）”，“两个基本点”就是“高度相似 （highly similar）”和“没有临床意义的差别（no clinically meaningful differences）”，“一个补充”就是“互换性（interchangeability）”。

在临床研究阶段（Investigational New Drug，IND），申办方早期的任务主要是和监管机构关于整体开发策略达成共识并且获得相应的试验结果。整体开发策略的共识是在与FDA的早期咨询会议（initial advisory meeting，BIA）中期望获得的非常重要的里程碑。在随后的研发过程中，申办方可以和FDA在一系列的咨询会议上讨论CMC、非临床、临床药理、临床试验设计以及各种相关的法规具体要求。在所有数据和材料收集完成之后，申办方和评审机构需要对BLA申报的内容和格式达成共识。申报BLA后，申办方和评审机构的沟通就更频繁了，监管部门会发很多的information request（IR）要求申办方补充材料和额外的数据分析。生物类似药上市评审过程中重要的里程碑包括评审中期和后期的会议。需要强调的是，GCP 和GMP 检查事宜需要事先和监管机构沟通好，避免由于安排不当而耽误药物批准进程。

生物类似药的开发和评审所依赖的证据链是金字塔结构：塔底是CMC药学和分析部分，中间是非临床动物试验，塔尖是临床部分, 包括临床药理和临床比对试验。CMC药学和分析相似性评价（Comparative analytical assessment）是生物类似药开发的基石。动物实验主要提供毒理学方面的相似性证据。临床药理是临床证据中对临床差异最敏感的试验方法和分析途径。其中药代动力学（Pharmacokinetic，PK）是必须的组成部分，药效动力学（Pharmacodynamic，PD）是被希望拥有的部分。如果基于CMC、非临床，以及临床药理的证据链不足于得出“高度相似”和“没有临床意义的差别”的结论，就需要III期临床比对研究（comparative clinical study）来提供进一步的证据。另外，临床试验中出现的免疫原性（ADA）也是一个重要评价指标。

根据金字塔结构，如果CMC相似性评价结论是高度相似的，动物实验就可以更简洁甚至豁免。与监管部门沟通后，在某些特殊的情况下，临床比对研究样本量的要求也可以适当放宽。对于量效关系明确的药物，PD Biomarkers作为主要临床终点或替代性临床终点来开展III期临床试验可以大大提高药物开发的效率。

刘  琦：

谢谢杨军博士，详细的介绍了生物类似药临床开发的美国评审流程，以及与其他新药的评审流程的相似与不同。那您觉得在临床药理评审过程中，定量药理学发挥着什么样的作用呢？能否给我们分享一个具体的案例吗？

杨  军：

在生物类似药的开发中，临床药理试验的重要性已经得到了广泛的认可。建模和模拟在临床研究设计、PK和PD之间的相关性、剂量选择、样本量确定，以及结果解析等生物仿制药产品的开发中发挥着重要作用。对于拥有多个给药剂量，多个给药途径，不同给药装置的生物类似药尤其重要。

因为生物类似药的差别对于以有效性和安全性为目的III期临床比对研究是最不敏感的，而临床药理试验却可以提供比较敏感、更量化的评价。通过建模确立的PK和PD相似性方法，可以作为强有力的科学依据来完善证据链，从而减少不必要的临床试验。

FDA对于开展以PD生物标志物或者临床替代终点为主导的临床试验已经越来越迫切。同时，监管部门对于PD或替代终点的接受程度在逐年提高， 也鼓励申办方努力挖掘有量效关系的敏感的PD生物标志物。尤其是FDA倡导的MIDD（model-informed drug development）计划，可以进一步帮助药企提高药物的研发效率和增加成功率。从2015年到2020年，在29个FDA批准的生物类似药当中，有7个是没有大型临床比对试验的，临床相似性评价依据了PK和PD生物标志物和人体安全性数据。上述7个成功案例就是粒细胞集落刺激因子（GCSF，6个）和促红细胞生成素（Epoetin Alfa，1个）类的生物类似药。比如，大量文献报导了GCSF药物的暴露量和其生物标记物-中性粒细胞数（ANC）的关系，以及ANC和临床药效终点-严重中性粒细胞减少症的持续时间（duration of severe neutropenia, DSN）之间的相关性，为豁免大型临床比对试验提供了必要的科学支持。同时，EMA对于GCSF的生物类似药，比如Zarzio^®，在结构和功能属性以及 PK/PD特征方面的相似性证明后，在乳腺癌患者中也只要求了安全性单臂试验，而非传统的和原研进行的大型临床比对试验。Zarzio^®最终获批用于与原研药相同的适应症。

总的来说，定量药理在生物类似药的开发中成绩辉煌，挑战众多，发展空间巨大。希望我们定量药理学界的同仁们共同努力，让定量药理学的作用进一步得到发挥。

刘  琦：

谢谢杨军博士分享的案例。那您觉得在目前生物类似药的临床开发中，存在哪些难点？其中具体的技术壁垒又在哪里呢？

杨  军：

生物类似药的临床研发过程中的一个难点是和监管部门针对如何定性“剩余不确定性（residual uncertainty）”，以及在相应的临床比对试验的设计上达成共识。其中，临床终点、试验人群、样本量和试验时长是重点论题。如何利用定量药理的知识来减少不必要的以安全性和有效性为评价终点的临床比对试验，从而提高临床新药开发的成功率以及缩短临床研发时间是我们做好生物类似药的目标。

我认为企业应该开发更多的PD生物标记物，利用更多的定量药理的知识来减少生物类似药的开发成本和研发周期。得益于监管机构的鼓励和推进，PD生物标志物已经越来越成为生物类似药的研发动力。然而，即便作用机理相对明确，监管部门对生物标记物提供的量效关系的证据可靠性依然非常慎重。譬如，PD生物标志物的单剂量的临床数据需要综合的dose-response以及exposure-response来加持。如果证据的可靠性有疑问，即剩余不确定性，就需要更多的大型临床比对试验来进一步验证临床相似性，这给生物类似药的临床开发带来挑战。

另外，在技术方面，监管部门对PK、PD、以及免疫原性（ADA）的生物样品分析方法的严格要求也是临床开发的重要挑战，更是企业走向国际化的一道障碍。在生物类似药的开发过程中，尤其是全球国际化项目，挑战比较大的还有法规层面的理解。中国的CDE、欧盟的EMA、美国的FDA，还有日本的PMDA对生物类似药的法规要求不尽相同。如何在研发过程中同时兼顾，是研发药企走向国际化市场的一个大挑战。从临床试验方面来看，方案的设计、全球病人的招募、参比制剂的来源把控、多中心的协调、数据的管理及分析等方方面面都存在着不少的提升空间。如何面对各种各样的挑战呢？我认为最重要的是人才！业界同仁应该共同努力，大力培养提携相关学科的年轻人。

伴随着国内排山倒海般的同靶点创新药井喷，我相信生物类似药的市场发展空间也将会越来越大，前景可期。特别是在欧美市场，因为没有哪个国家能够生产出比中国公司性价比更高的生物类似药。

刘  琦：

我们现在处在一个创新药不断涌现的时代，从药品审评的角度来看，您觉得工业界应该如何应用定量药理学来帮助快速和精准的决策以促进新药的临床开发？

杨  军：

如我前面所说，企业管理层应该加强定量药理方向的人才培养和储备。如果没有雄厚的人才储备，如何能在激烈的国际竞争中脱颖而出？随着中国加入ICH，中国的监管部门也接连发布了各种临床药物开发指南，定量药理的重要性也拨云见日。现在我们正处于创新药研发的黄金时代，大力培养提携临床药理相关学科的人才，增加国内外学术交流，善于利用各种高质量的专业资源，应该是企业的核心战略之一。

以上仅是我的一孔之见，希望有机会和大家一起分享、学习、交流和提高。谢谢！

刘  琦：

分会信息：

分会主题3：定量药理学在双抗、抗体偶联及生物类似药临床加速开发的应用与挑战

分会时间：11月6日上午  分会场1（新药开发分会场）

马培敏 博士

陈  彬 博士

陈彬博士目前担任华辉安健（北京）生物科技有限公司首席执行官，全面领导公司业务发展。华辉安健植根科学，以患者需求为中心，在抗病毒和肿瘤领域研发“first-in-class”或“best-in-class”的创新药。加入华辉前，陈彬博士曾担任北京合生基因科技有限公司首席执行官，专注于将合成生物学技术应用到基因和细胞治疗的研发，仅用3年时间完成了从科研成果转化到全球首款经合成基因线路调控的溶瘤腺病毒的中美双报。在加入合生基因之前，陈彬博士曾任德国拜耳公司亚太区转化科学（前临床科学）负责人，全面领导一支由专业医生和科学家组成的团队，负责临床药理，早期临床实验设计和运营相关的所有工作。在加入德国拜耳之前，陈彬博士在美国安进和强生公司供职10多年，先后担任过药代和代谢科学家，全球临床药理科学总监，生物制剂新兴市场（包括中国）早期开发负责人，和生物制剂部科学总监，参与并领导过包括免疫、心血管和代谢，肿瘤等多个疾病领域的临床前到三期临床项目及相关国际合作。陈彬博士本科毕业于中国南京航空航天大学机械工程系。2004年在美国内华达大学获得生物医学工程博士学位，并在2005年完成俄亥俄州立大学药学院的博士后研究。

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