第八届定量药理学与新药评价国际会议·2021

ISQP 2021 | 对话王坚博士：儿科药物开发、新生儿药理学研究面临的监管科学问题

关于ISQP 2021
2021年，二十一世纪第三个十年的伊始之年，又恰逢国内定量药理学在新药开发方面继往开来,又在学科交叉中不断突破之时，第八届ISQP 将以“创新无止境：新十年的展望与挑战”为大会主题，邀请各大学术机构，以及国内外制药企业界的知名学者和专家，在今年11月5-6日于北京就目前定量药理学在各个方向的应用热点、学科突破以及未来的挑战与对策等关键问题，进行大会报告和专题报告，以期切实推动我国乃至亚洲的定量药理学学科发展和提高我国新药开发效率。

采访嘉宾：王坚（Jian Wang）博士现任阿斯利康肿瘤监管转化医学全球主管。在美国FDA任职期间，他曾担任临床办公室（OSM和ODEIV）、新药办公室、药物评估和研究中心的监管科学副主任。他领导并参与了多项FDA临床试验设计和特定适应症的临床指南发展。此外，他参与撰写了FDA关于药物开发替代终点和影像学生物标志物作为临床结局的指南，以及与临床药理学和定量药理学相关指南，与特定人群（如儿科、妊娠和哺乳期）相关的指南。在治疗肿瘤和血液疾病的小分子及生物大分子药物开发方面，王坚博士具有多年评审经验。在加入FDA之前，他在南加州大学（University of Southern California）药学院获得药理学博士学位和监管科学硕士学位，并完成Amgen肿瘤定量药理学博士后研究。王坚博士多次荣获CDER、FDA奖项，并在国际期刊发表65篇文章，是美国临床药理学学会（American College of Clinical Pharmacology）Fellow，并荣获AACP Excellence in Achievement Award，同时任北卡罗来纳大学教堂山分校（University of North Carolina at Chapel Hill）药学院兼职教授。
采访者：么雪婷博士，北京大学第三医院药物临床试验机构助理研究员么雪婷于2014年-2019年就读于中国医学科学院北京协和医院，获药理学博士学位。2019年8月加入北京大学第三医院药物临床试验机构，主要从事代谢性疾病创新药的I期临床研究和模型引导的新药开发研究，基于生理药动学模型的儿童和新生儿药代动力学研究。

以下为ISQP组委会对王坚博士的访谈么雪婷：王坚博士，您好，非常感谢您接受我们的采访。儿童药物开发是备受关注的热点问题，儿童药物开发要遵循与成人用药相同的原则，但以儿童为研究对象的临床试验却面临着更多困难与挑战。您在FDA从事多年的儿科药物研究和新药审评，有丰富的审评和监管经验。现在中国儿科药物研究正在全力加速，非常希望能向您学习到一些宝贵经验，也希望您能对儿科药物临床研究和定量药理学研究提出更多意见。FDA一直着力推动儿童药物研发，最早颁布了《Best Pharmaceuticals for Children Act》（BPCA，最佳儿童药品法案）、《Pediatric Research Equity Act》（PREA，儿科研究平等法案），以及2014年出台《General Clinical Pharmacology Considerations for Pediatric Studies for Drugs and Biological Products》，此后几乎每年都会出台一部指导儿科药物研发的具体指南，今年也出台了《FDARA Implementation Guidance for Pediatric Studies of Molecularly Targeted Oncology Drugs: Amendments to Sec. 505B of the FD&C Act Guidance for Industry》指导靶向抗肿瘤药物在儿科的早期评估，那么可以请您简要介绍下FDA在儿科药物研发方面的指导原则体系吗？除了颁布指南，FDA还采取了哪些措施来推动儿科药物开发？王坚：美国体系的一个特点是所有指南都是用来解释法律的，所以最基础的原则体现在法律中，比如指南中经常提到的CFR（Code of Federal Regulations）。药物开发最基本的原则是有效性和安全性。这个原则在儿科药物也同样适用。所以FDA采用一种“胡萝卜加大棒”的策略，一方面是PREA要求制药公司评估对儿童的安全性和有效性，另一方面是BPCA鼓励制药企业获得儿科药物独占权。这是法律层面的背景，而指南是用于解释法律的。随着新科学、新机制的出现，旧有法律体系下的监管和药物需求之间会出现新的问题。因此需要新的指南来解决新出现的问题，这就是为什么今年出台了《FDARA Implementation Guidance for Pediatric Studies of Molecularly Targeted Oncology Drugs》。在儿科药理学方面，2019年增加了新生儿研究临床药理学考虑要点（参见General Clinical Pharmacology Considerations for Neonatal Studies for Drugs and Biological Products Guidance for Industry Draft Guidance 2019）。在肿瘤疾病领域也出台具体的指导原则，比如将青少年纳入成人肿瘤临床试验的考虑（参见Considerations for the Inclusion of Adolescent Patients in Adult Oncology Clinical Trials Guidance for Industry 2020），还有肿瘤临床试验入选儿科患者的入选标准和年龄限定（参见Cancer Clinical Trial Eligibility Criteria: Minimum Age Considerations for Inclusion of Pediatric Patients 2019）。除了靠法律和指南推动，FDA也投入大量资金给儿科研究。每年FDA拨款来支持新生儿研究，我也承担了很多项儿科及新生儿研究课题。儿科临床药理研究需要政府、监管机构以及学术机构来积极地推动，最重要的是靠学术机构起到更大的推动作用。么雪婷：儿科药物研发面临着很多伦理限制、可行性限制和生理发育影响等多方面的挑战。无论是监管部门、工业或学术机构，都一直在探讨各个方面的解决方案，比如：探索更适合儿童的制剂、探索如何从成人桥接到儿童、探索应用定量药理学技术支持儿童临床试验。您认为在现阶段研发儿童新药最大的挑战或最需要突破的瓶颈是什么？定量药理学技术在解决这些难题上承担着怎样的角色？王坚：儿科新药的挑战和瓶颈是个非常广的问题，包括你提到的伦理限制、可行性问题、患者数量少、难度大、耗时长，获益小。从定量药理角度讲，临床研究最大的困难是没有足够的病人，每个病人收集不到足够的样本。另外我们对儿童的生理病理情况不是很了解，尤其是新生儿。很多时候需要机理的方法比如PBPK去解决，这非常需要定量药理的帮助，是机遇与挑战并存的情况。那么技术上怎样更好地支持儿科药物的开发呢？首先在儿科和围产期方面，临床药理能发挥很大作用。一般儿科药物研发是在成人适应症获批之后，有丰富的成人数据，可以用定量药理学方法借鉴成人的数据。然而在很多需要儿童数据的时候，实际却并没有，尤其是儿童的药效生物标志物没有或与成人不一样。我们讲外推，有完全外推和部分外推，但到底怎样外推在很多疾病中是不清楚的，在具体的儿童研究里年龄怎么分组也不清楚，是不是要做模拟来支持试验设计，药效终点或疗效替代终点也不清楚，这些都是需要继续深入研究的地方。么雪婷：谢谢王坚老师，介绍了很多儿科研究的实际情况。您也提到了儿童年龄分组的问题，ICH E11当中将儿童按年龄划分为五个阶段（早产新生儿、足月新生儿、28天-23个月婴幼儿、2-11周岁儿童和12-16/18周岁青少年）。现在儿童新药研发更多是针对2岁以上的儿童和青少年，适用于新生儿的新药研究少之又少。您认为在不同年龄阶段的儿童进行药物开发的差异是什么？新生儿药物研究有什么特殊性？如果利用定量药理学支持新生儿研究，那么还需要做哪些更深入的探索？王坚：你提出的这个年龄问题非常好。现在研究主要是针对2岁以上的儿童和青少年，新生儿是最大的挑战。一方面新生儿难以外推，另一方面新生儿的疾病谱和2岁以上儿童不一样，新生儿年龄段存在着最大的机遇和挑战。美国专门有立法要求，比如一个药物可能治疗新生儿疾病，那么是必须要做新生儿研究的，这就意味着更大的可行性问题和伦理问题。所以新生儿的研究是“少之又少”。我们都希望在新生儿及围产期研究有更大的投入。新生儿研究最大的挑战就是没有数据。很多时候需要了解这个群体的生理和病理特点，没有这方面数据的话做PBPK是非常困难的，因为你并没有真正了解他们，没有了解到必须要知道的知识。或许我们永远不可能知道他们全部的生理特点，但要知道哪些是对药物处置重要的，比如发育对肾脏药物转运体的影响，肾损伤对药物的影响。这方面需要更深入的研究。么雪婷：非常同意王坚老师的看法，新生儿研究确实是需要更多投入和关注的。中国监管部门也一直在鼓励和推动儿童用药开发，国家药品监督管理局药品审评中心在今年6月特别开通了“儿童用药专栏”，将儿童用药相关政策法规、指导原则等集中公开。想请问您，您对中国的儿童新药研发有什么建议？对未来定量药理学如何支持儿童新药开发有哪些期许？王坚：定量药理是最有可能帮助到儿科新药研发的，用定量药理支持儿科新药研发具有非常大的潜力。定量药理的贝叶斯（Bayesian）方法可以非常好的综合和借鉴成人的数据来分析儿童的数据，引导儿童人群的研究。另一个真实世界研究也是一个定量药理可以应用的很好方向。从监管角度来说，各国可以彼此借鉴经验，做出切合本国实际的监管指导，随着实际问题的变化而不断更新指南，适应新的需求。希望各个国家之间有更多的学术交流。比如FDA每个月与欧洲监管机构针对具体问题来讨论儿科药物研发的难点，目的就是希望监管机构之间有更多交流来达成共识。么雪婷：非常感谢王坚老师的分享，让我们对美国的法律和指南体系、儿科研究的困境以及定量药理学在其中起到的作用有了非常全面的认识。我们非常期待在大会中听到您更加精彩的报告。
大会报告信息：大会报告主题：儿童药物研究的挑战与机遇：如何在临床中应用建模和模拟（Challenges and Opportunity for Drug Research in Children: How to Apply Modeling and Simulation in the Clinic）报告时间：12月6日上午，分会主题8：儿童新药开发：中美指南解读及目前挑战与未来机大会报告主题：儿科药物开发、新生儿研究和围产期药理学面临的监管科学和独有问题（Regulatory science and unique problems facing pediatric drug development, neonatal studies and perinatal pharmacology）报告时间：12月6日上午，分会场2（儿童新药开发：中美指南解读及目前挑战与未来机遇）分会主席：赵立波教授、赵维教授赵立波教授医学博士、主任药师、教授、博士生导师，先后就职于北京大学人民医院、北京儿童医院和北京大学第三医院，主要从事临床药理学/临床药学科研教学工作，在个体化用药及临床试验管理等方面有一定的经验。主持国家自然基金课题2项、重大新药创制专项子课题1项，北京市自然基金2项、首发基金1项。以第一作者或通讯作者发表SCI收录论文30余篇。兼任中国药理学会临床药理专委会/定量药理专委会委员，中国药学会药学服务专委会委员，北京药学会理事及TDM专委会副主任委员等。赵维教授山东大学，教授、博士生导师；山东大学临床药学系主任、教研室主任。山东大学临床药理研究所所长；国家药品监督管理局创新药物临床研究与评价重点实验室常务副主任；山东省千佛山医院I期临床试验研究中心主任；山东省儿童药物临床评价与研发工程技术研究中心主任；山东省临床药学与临床药理重点实验室主任；山东省儿童抗感染治疗健康医疗大数据科技创新联盟主任；山东省泰山学者青年专家；山东大学杰出中青年学者。担任国家药品监督管理局新药审评专家；欧盟药监局数据外推委员会、建模与仿真委员会常务委员、审评专家；法国药监局儿科药物评审委员会副主任；中欧临床试验优化设计联盟主席。发表论文120余篇。总影响因子超过450分。主持5项国家级、2项省部级和4项国际合作项目。主持70余项药代动力学、有效性和安全性研究；获得国家药品监督管理局药物批件、欧盟药监局药物研究计划PIP批件10余项。
ISQP重要时间： 2021年9月30日优惠注册截止日期 2021年12月5日-6日大会正式议程（含现场注册） 2021年12月7日东亚论坛（线上会议） 2021年12月25日-12月4日会前和会后培训班大会网站： https://isqp2021.sciconf.cn

采访嘉宾：王坚（Jian Wang）博士现任阿斯利康肿瘤监管转化医学全球主管。在美国FDA任职期间，他曾担任临床办公室（OSM和ODEIV）、新药办公室、药物评估和研究中心的监管科学副主任。他领导并参与了多项FDA临床试验设计和特定适应症的临床指南发展。此外，他参与撰写了FDA关于药物开发替代终点和影像学生物标志物作为临床结局的指南，以及与临床药理学和定量药理学相关指南，与特定人群（如儿科、妊娠和哺乳期）相关的指南。在治疗肿瘤和血液疾病的小分子及生物大分子药物开发方面，王坚博士具有多年评审经验。在加入FDA之前，他在南加州大学（University of Southern California）药学院获得药理学博士学位和监管科学硕士学位，并完成Amgen肿瘤定量药理学博士后研究。王坚博士多次荣获CDER、FDA奖项，并在国际期刊发表65篇文章，是美国临床药理学学会（American College of Clinical Pharmacology）Fellow，并荣获AACP Excellence in Achievement Award，同时任北卡罗来纳大学教堂山分校（University of North Carolina at Chapel Hill）药学院兼职教授。
采访者：么雪婷博士，北京大学第三医院药物临床试验机构助理研究员么雪婷于2014年-2019年就读于中国医学科学院北京协和医院，获药理学博士学位。2019年8月加入北京大学第三医院药物临床试验机构，主要从事代谢性疾病创新药的I期临床研究和模型引导的新药开发研究，基于生理药动学模型的儿童和新生儿药代动力学研究。

以下为ISQP组委会对王坚博士的访谈么雪婷：王坚博士，您好，非常感谢您接受我们的采访。儿童药物开发是备受关注的热点问题，儿童药物开发要遵循与成人用药相同的原则，但以儿童为研究对象的临床试验却面临着更多困难与挑战。您在FDA从事多年的儿科药物研究和新药审评，有丰富的审评和监管经验。现在中国儿科药物研究正在全力加速，非常希望能向您学习到一些宝贵经验，也希望您能对儿科药物临床研究和定量药理学研究提出更多意见。FDA一直着力推动儿童药物研发，最早颁布了《Best Pharmaceuticals for Children Act》（BPCA，最佳儿童药品法案）、《Pediatric Research Equity Act》（PREA，儿科研究平等法案），以及2014年出台《General Clinical Pharmacology Considerations for Pediatric Studies for Drugs and Biological Products》，此后几乎每年都会出台一部指导儿科药物研发的具体指南，今年也出台了《FDARA Implementation Guidance for Pediatric Studies of Molecularly Targeted Oncology Drugs: Amendments to Sec. 505B of the FD&C Act Guidance for Industry》指导靶向抗肿瘤药物在儿科的早期评估，那么可以请您简要介绍下FDA在儿科药物研发方面的指导原则体系吗？除了颁布指南，FDA还采取了哪些措施来推动儿科药物开发？王坚：美国体系的一个特点是所有指南都是用来解释法律的，所以最基础的原则体现在法律中，比如指南中经常提到的CFR（Code of Federal Regulations）。药物开发最基本的原则是有效性和安全性。这个原则在儿科药物也同样适用。所以FDA采用一种“胡萝卜加大棒”的策略，一方面是PREA要求制药公司评估对儿童的安全性和有效性，另一方面是BPCA鼓励制药企业获得儿科药物独占权。这是法律层面的背景，而指南是用于解释法律的。随着新科学、新机制的出现，旧有法律体系下的监管和药物需求之间会出现新的问题。因此需要新的指南来解决新出现的问题，这就是为什么今年出台了《FDARA Implementation Guidance for Pediatric Studies of Molecularly Targeted Oncology Drugs》。在儿科药理学方面，2019年增加了新生儿研究临床药理学考虑要点（参见General Clinical Pharmacology Considerations for Neonatal Studies for Drugs and Biological Products Guidance for Industry Draft Guidance 2019）。在肿瘤疾病领域也出台具体的指导原则，比如将青少年纳入成人肿瘤临床试验的考虑（参见Considerations for the Inclusion of Adolescent Patients in Adult Oncology Clinical Trials Guidance for Industry 2020），还有肿瘤临床试验入选儿科患者的入选标准和年龄限定（参见Cancer Clinical Trial Eligibility Criteria: Minimum Age Considerations for Inclusion of Pediatric Patients 2019）。除了靠法律和指南推动，FDA也投入大量资金给儿科研究。每年FDA拨款来支持新生儿研究，我也承担了很多项儿科及新生儿研究课题。儿科临床药理研究需要政府、监管机构以及学术机构来积极地推动，最重要的是靠学术机构起到更大的推动作用。么雪婷：儿科药物研发面临着很多伦理限制、可行性限制和生理发育影响等多方面的挑战。无论是监管部门、工业或学术机构，都一直在探讨各个方面的解决方案，比如：探索更适合儿童的制剂、探索如何从成人桥接到儿童、探索应用定量药理学技术支持儿童临床试验。您认为在现阶段研发儿童新药最大的挑战或最需要突破的瓶颈是什么？定量药理学技术在解决这些难题上承担着怎样的角色？王坚：儿科新药的挑战和瓶颈是个非常广的问题，包括你提到的伦理限制、可行性问题、患者数量少、难度大、耗时长，获益小。从定量药理角度讲，临床研究最大的困难是没有足够的病人，每个病人收集不到足够的样本。另外我们对儿童的生理病理情况不是很了解，尤其是新生儿。很多时候需要机理的方法比如PBPK去解决，这非常需要定量药理的帮助，是机遇与挑战并存的情况。那么技术上怎样更好地支持儿科药物的开发呢？首先在儿科和围产期方面，临床药理能发挥很大作用。一般儿科药物研发是在成人适应症获批之后，有丰富的成人数据，可以用定量药理学方法借鉴成人的数据。然而在很多需要儿童数据的时候，实际却并没有，尤其是儿童的药效生物标志物没有或与成人不一样。我们讲外推，有完全外推和部分外推，但到底怎样外推在很多疾病中是不清楚的，在具体的儿童研究里年龄怎么分组也不清楚，是不是要做模拟来支持试验设计，药效终点或疗效替代终点也不清楚，这些都是需要继续深入研究的地方。么雪婷：谢谢王坚老师，介绍了很多儿科研究的实际情况。您也提到了儿童年龄分组的问题，ICH E11当中将儿童按年龄划分为五个阶段（早产新生儿、足月新生儿、28天-23个月婴幼儿、2-11周岁儿童和12-16/18周岁青少年）。现在儿童新药研发更多是针对2岁以上的儿童和青少年，适用于新生儿的新药研究少之又少。您认为在不同年龄阶段的儿童进行药物开发的差异是什么？新生儿药物研究有什么特殊性？如果利用定量药理学支持新生儿研究，那么还需要做哪些更深入的探索？王坚：你提出的这个年龄问题非常好。现在研究主要是针对2岁以上的儿童和青少年，新生儿是最大的挑战。一方面新生儿难以外推，另一方面新生儿的疾病谱和2岁以上儿童不一样，新生儿年龄段存在着最大的机遇和挑战。美国专门有立法要求，比如一个药物可能治疗新生儿疾病，那么是必须要做新生儿研究的，这就意味着更大的可行性问题和伦理问题。所以新生儿的研究是“少之又少”。我们都希望在新生儿及围产期研究有更大的投入。新生儿研究最大的挑战就是没有数据。很多时候需要了解这个群体的生理和病理特点，没有这方面数据的话做PBPK是非常困难的，因为你并没有真正了解他们，没有了解到必须要知道的知识。或许我们永远不可能知道他们全部的生理特点，但要知道哪些是对药物处置重要的，比如发育对肾脏药物转运体的影响，肾损伤对药物的影响。这方面需要更深入的研究。么雪婷：非常同意王坚老师的看法，新生儿研究确实是需要更多投入和关注的。中国监管部门也一直在鼓励和推动儿童用药开发，国家药品监督管理局药品审评中心在今年6月特别开通了“儿童用药专栏”，将儿童用药相关政策法规、指导原则等集中公开。想请问您，您对中国的儿童新药研发有什么建议？对未来定量药理学如何支持儿童新药开发有哪些期许？王坚：定量药理是最有可能帮助到儿科新药研发的，用定量药理支持儿科新药研发具有非常大的潜力。定量药理的贝叶斯（Bayesian）方法可以非常好的综合和借鉴成人的数据来分析儿童的数据，引导儿童人群的研究。另一个真实世界研究也是一个定量药理可以应用的很好方向。从监管角度来说，各国可以彼此借鉴经验，做出切合本国实际的监管指导，随着实际问题的变化而不断更新指南，适应新的需求。希望各个国家之间有更多的学术交流。比如FDA每个月与欧洲监管机构针对具体问题来讨论儿科药物研发的难点，目的就是希望监管机构之间有更多交流来达成共识。么雪婷：非常感谢王坚老师的分享，让我们对美国的法律和指南体系、儿科研究的困境以及定量药理学在其中起到的作用有了非常全面的认识。我们非常期待在大会中听到您更加精彩的报告。
大会报告信息：大会报告主题：儿童药物研究的挑战与机遇：如何在临床中应用建模和模拟（Challenges and Opportunity for Drug Research in Children: How to Apply Modeling and Simulation in the Clinic）报告时间：12月6日上午，分会主题8：儿童新药开发：中美指南解读及目前挑战与未来机大会报告主题：儿科药物开发、新生儿研究和围产期药理学面临的监管科学和独有问题（Regulatory science and unique problems facing pediatric drug development, neonatal studies and perinatal pharmacology）报告时间：12月6日上午，分会场2（儿童新药开发：中美指南解读及目前挑战与未来机遇）分会主席：赵立波教授、赵维教授赵立波教授医学博士、主任药师、教授、博士生导师，先后就职于北京大学人民医院、北京儿童医院和北京大学第三医院，主要从事临床药理学/临床药学科研教学工作，在个体化用药及临床试验管理等方面有一定的经验。主持国家自然基金课题2项、重大新药创制专项子课题1项，北京市自然基金2项、首发基金1项。以第一作者或通讯作者发表SCI收录论文30余篇。兼任中国药理学会临床药理专委会/定量药理专委会委员，中国药学会药学服务专委会委员，北京药学会理事及TDM专委会副主任委员等。赵维教授山东大学，教授、博士生导师；山东大学临床药学系主任、教研室主任。山东大学临床药理研究所所长；国家药品监督管理局创新药物临床研究与评价重点实验室常务副主任；山东省千佛山医院I期临床试验研究中心主任；山东省儿童药物临床评价与研发工程技术研究中心主任；山东省临床药学与临床药理重点实验室主任；山东省儿童抗感染治疗健康医疗大数据科技创新联盟主任；山东省泰山学者青年专家；山东大学杰出中青年学者。担任国家药品监督管理局新药审评专家；欧盟药监局数据外推委员会、建模与仿真委员会常务委员、审评专家；法国药监局儿科药物评审委员会副主任；中欧临床试验优化设计联盟主席。发表论文120余篇。总影响因子超过450分。主持5项国家级、2项省部级和4项国际合作项目。主持70余项药代动力学、有效性和安全性研究；获得国家药品监督管理局药物批件、欧盟药监局药物研究计划PIP批件10余项。
ISQP重要时间： 2021年9月30日优惠注册截止日期 2021年12月5日-6日大会正式议程（含现场注册） 2021年12月7日东亚论坛（线上会议） 2021年12月25日-12月4日会前和会后培训班大会网站： https://isqp2021.sciconf.cn

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