采访嘉宾：

        袁守军教授，博士生导师，军事医学研究院辐射医学研究所研究员。国家/军队新药审评专家、国家特殊医学用途配方食品审评咨询专家。中国定量药理学会常委，全军肿瘤药理专业委员会委员，中国应用药理学会委员等。重点关注各类肿瘤模型、抗癌侯选物成药性、新药临床前评价画临的理论和技术问题。发现药物联用药效相加的数学规律，国内外发表文章50余篇、药理学专著1部及参编4部，获得国家抗癌药物研究基金10项、新药评价项目逾百项、国内外专利5项。

采访人：        

        裴奇博士，中南大学湘雅三医院药学部副主任，硕士生导师，美国食品药品监督管理局（FDA）访问学者。湖南省高层次卫生人才“225”工程—医学学科骨干人才培养对象，中国药理学会定量药理专委会常务委员，中国药理学会治疗药物监测青委会委员。主持十三五“重大新药创制”子课题、国家自然科学基金、省自然基金等8项课题。以第一或通讯发表SCI论文23篇，副主编著作3部，授权专利1项，软件著作权3项。湖南省科学技术进步二等奖1次，湖南省医学科技一等奖1次。研究方向：治疗药物监测、模型引导的新药研发和精准用药。

裴奇：

大家好，今天我们非常荣幸邀请到了袁守军教授。

袁教授，您好！鉴于您在药物相互作用领域的有较多深入的研究和体会，在本次ISQP上也受邀分享您的观点。

第一个问题，既往对于药动学相互作用的关注较多，但对于多药联合应用场景下药效学相互作用，很多研究人员还不是特别熟悉，想请您谈谈药动学和药效学两个层面的药物相互作用的研究思路有什么异同点？

袁守军：

谢谢裴教授代表ISQP组委会的采访，您提出的问题也是许多药理学研究人员关心的问题，也是容易迷茫的问题。

多药联合应用场景下，药物之间可在多种层面发生相互作用，不论发生在何种层面，最终体现为药物效应（药效或毒效）的改变，包括：协同效应、相加效应或者拮抗效应。评价多药联用时药物效应的相互作用，本质上是评价药物发生协同、相加或者拮抗的问题。

这里首先要明确协同、相加和拮抗的定义是什么？

通常人们将“1+1>2”描述为协同，“1+1=2”描述为相加，“1+1<2”描述为拮抗。对其进行解析可以得出，“1+1”是实际结果，“2”是预期相加结果，是将实际结果与预期相加结果进行比较，判断协同、相加和拮抗。

以两个药物合用为例。从药物效应的角度来看，协同是药物组合的实际效应大于两药预期相加效应，相加是药物组合的实际效应等于两药预期相加效应，拮抗是药物组合的实际效应小于两药预期相加效应，药物零相互作用时，体现为药物效应的相加。从药物剂量的角度来看，协同是在某一确定效应下，合用剂量小于预期合用剂量，相加是在某一确定效应下，合用剂量等于预期合用剂量，拮抗是在某一确定效应下，合用剂量大于预期合用剂量。

从药动学角度考察药物的相互作用，是观察药物之间对其吸收、分布、代谢和排泄的影响，由此造成的药物及其代谢产物在体内暴露状况的改变，来评价药物的相互作用，并判断由此带来的药物效应发生的改变。

实际上，单从药动学相互作用的一个层面，是不能全面评价和判断在药物效应方面发生的相互作用。多药联合应用发生相互作用的层面，包括：1）理化性质层面；2）药物代谢层面；3）单药各自的药效学层面（作用相同、相似、拮抗、无关）；4）药物给药序贯（顺序）层面。多药联合应用场景时，即使在药动学层面发生相互作用，最后在药物效应上的表现特征，还受到其他三个相互作用层面的影响。

因而，多药联合应用场景下，在药物效应（药效或毒效）方面发生的相互作用，是上述多个层面的药物相互作用所致的药物效应的综合体现。

因此，从药物相互作用评价的逻辑上看，应先定性和定量评价药物效应发生的协同、相加或拮抗，然后再进一步确定药物发生相互作用的环节，如：理化性质、药物代谢、单药各自的药物效应、给药序贯等环节。

从药动学和药物效应两个层面探讨药物相互作用的研究思路，是一种局部和整体的关系。

裴奇：

一直以来我们常把药动和药效两个环节的药物互作用认为是平行并列的关系，您定位的局部和整体的关系，让我们又加深了对药物相互作用的理解，谢谢您的回答。袁教授，能否简单介绍下目前多药联用的药效相加计算方法有哪些？以及各自的适用场景及其优缺点？

袁守军：

从上述关于药物效应发生协同、相加和拮抗的定义中，可以看出计算药物合用的预期相加效应，是判断协同、相加和拮抗的基础。

关于药效学相加的计算方法，一直是药理学行业内面临的计算困境或者说是一直存在的一种数学危机，举例一个计算题如下：

计算题：药物A对肿瘤生长的瘤重抑制率是50%，药物B对肿瘤生长的瘤重抑制率是60%。如果两药合用时的药效是相加关系，药效的相加值是什么？如果检测到两药合用的抑制率是70%，判断是协同？相加？还是拮抗？（注：量效函数分别为Y=f(x)和Y=g(x)。）

解答：药效的相加值肯定不是50%+60%=110%。由于没有获得合用预期相加效应值，根据实际观测的70%的药效值，无法判断协同、相加或者拮抗。可以看出，不能计算得出预期相加药效值，不能计算得出药效相加值，成为药理学中的一种困境，这种困境带来了一系列的问题难以解决。

虽然多药合用时，药效相加的计算方法没有解决，但是药理学界的前辈们，包括国内的数学药理学前辈们，还是建立了若干数学模型，用于评价多药合用的协同、相加和拮抗效应。自1871年起，已经建立了几十种计算模型，目前常用的计算模型方法有以下几种：1）Loewe等效线模型法；2）周氏中效法；3）Bliss独立模型法；4）国内常用的金氏法。

这些方法有些是直接回避了计算预期相加效应值的计算，有些是用概率相加的公式作为替代方法，这意味着这些公式的数学推导可能存在问题。事实上，前面两个方法所采用的公式，只有在两个药物的量效关系呈现稀释关系时，才能从数学逻辑上推理求证得出，该公式反映了药物效应呈现相加关系时，某一效应下，各单药剂量和合用组中药物剂量之间的数学关系。如果两个药物的量效关系呈现非稀释关系特征时，该公式是不成立的，计算得出的结果是不可靠的，事实上大多数药物之间的量效关系属于此种情况。

后面两个方法，是直接引进了概率相加的计算方法。如果药物的效应是概率特征，且彼此独立，可以适用于该模型。但大多数药物的量效关系不符合此种情况，尽管有些药效值能转换为百分数形式。该模型把药效学中最重要的量效关系忽略了。

由于无法计算预期相加值（回避或替代），各项公式均含有数学推导的困境，进一步带来了多种继发的困境，1）判断药物联用是否增效，长期处于一种与单药进行比较的状态，无法判断真增效和假增效；2）采用不同方法，得出不同的结论；3）评价应用能力受限，仅限2药评价，更多药物联用的评价则无能为力；4）这些方法均为共识性或经验性方法。

上述这些方法，在数学推导逻辑上的瑕疵，详见本人近期的文章：几种常用药物联用计算方法的数学瑕疵和一带一线模型法的解决方案，中国药物警戒，2021;18(1):11-17,29。

裴奇：

谢谢您的回答，多药效相加计算方法我们平时接触的较少，我想如果要了解更多细节，还是要仔细拜读您的研究论文。袁教授，您提出的“一带一线法”模型在多药联用定量评价的思路是什么？能谈一下您是如何想到这个方法的，和经典的药效学相互作用采用的效应面曲线模型化方法相比，应用中的优势和局限性是什么？

袁守军：

关于“一带一线法”模型的多药联用定量评价方法，是多药联用药物效应相加数学规律的具体应用。药物预期相加的量效关系在直角坐标系中显示为一条带（命名为量效曲带），实际观察的药物联用的量效关系显示为一条曲线。通过对预期相加效应量效曲带和实际联用量效曲线进行比较，实现对协同、相加和拮抗的精确定量评价，故命名为“一带一线法”。

为了更好地回答裴教授提出的问题，我首先简要介绍一下该数学规律，自然就带出了裴教授问题的答案，然后介绍多药联用药物效应相加的数学规律，最后将“一带一线法”模型与药效学的效应面模型法作一下比较。

一、多药联用药物效应相加的数学规律

药效学加法不同于普通加法，每个药物组合的药效值，除了受到剂量制约外，还受机体状态的制约，表现为药物联用会因给药和发生药效序贯（顺序）不同，药物效应有明显不同。另外，药物效应具有集合特征，药物效应的发生部位，如：细胞、受体、酶、离子通道、细菌、寄生虫等，可统一抽象概括为药效执行单位，体内有成千上万亿个药效执行单位，全体药效执行单位的活性总和汇集成整体药物效应，药效执行单位是可以进行分离测试的。

因此，不能将每个单药的药效值直接相加。以药物A和药物B合用为例：

数学规律1：两药联用时，预期相加效应可分解为，在一个药物效应水平基础上，另一个药物遵循自己的量效曲线前行达到自身剂量达到的效应值，记为Y_(a+b)=g(b)+f(a)|_g(b)；反过来也一样，记为Y_(b+a)=f(a)+g(b)|_f(a)。因两药量效关系不同Y_(a+b)≠Y_(b+a)。

数学规律2：两药联用时，预期相加效应值是一个连续的范围，边界值为Y_(a+b) 和Y_(b+a)，是一个闭区间数集函数，因变量为[Y_(a+b)，Y_(b+a)]。在以组合剂量系列为横坐标、药效值为纵坐标的二维坐标系中，每个组合剂量相对应的是一个效应线段。

将每个组合剂量对应的效应线段连接起来，则显示药物预期相加效应的量效关系为一条曲带，而药物联用各剂量组合和实际测定药效的量效关系为一条曲线，构成一幅“一条曲带和一条曲线”的图像，故可形象地称为“一带一线法”模型。

协同、相加和拮抗的定义需要进一步补充为，协同是合用的实际效应值大于预期相加效应范围，效应值位于量效曲带之上。相加是合用的实际效应值在预期相加效应范围内，效应值与量效曲带重合。拮抗是合用的实际效应值小于预期相加效应范围，效应值位于量效曲带以下。

该模型将会获得一系列关于协同、相加和拮抗的指标，包括如下：

1）任一药物组合的预期相加效应值范围、基于剂量的合用指数（CI_d1和CI_d2）。

2）画出预期相加的量效曲带和实际量效曲线，进一步计算得出协同、相加、拮抗的剂量区间。

3）任一效应下，预期相加合用剂量值范围、基于药效的合用指数（CI_e1和CI_e2）。

4）任一药物组合，给药不同序贯条件下，确定协同、相加和拮抗，计算相应的合用指数和剂量范围。

5）实现基于协同、相加和拮抗效应的药物组合的优化选择。

药物联用时，药物效应的预期相加值是根据各个单药的量效关系推算得出理论计算值。两药联用预期相加效应的量效曲带是由2条曲线构成的，可进一步推算出三药联用预期相加效应的量效曲带。

以a、b、c三个药物合用为例，三个药物的联用组合可以看成是任意一个2药组合与第3个药物的联用，可分别进行a,b联用组合的量效曲带与c量效曲线的计算，b,c联用组合的量效曲带与a量效曲线的计算，a,c联用组合的量效曲带与b量效曲线的计算，因此，三药合用预期相加效应的量效曲带，理论上有12条曲线构成。

依次类推，四药联用可以看作是任意3药物组合和第4个药物联用、以及任意2药组合和另一个2药组合联用，这样便可计算出四药联用预期相加效应的量效曲带有120条曲线构成。五药以上联用，均可依次类推用于预期相加效应的计算和量效曲带的构建。随着药物联用数量的增多，构成预期相加效应量效曲带的曲线的数量呈指数式增长。

因此，“一带一线法”模型方法能够定量评价任何数量药物联用（N个药物），药物效应的协同、相加和拮抗效应，以及由此外延的各类定量评价。

数学规律3（三药以上联用）：多药合用预期相加效应值可分解为，在一个药物（或一组）药效水平的基础上，另一个药物（或一组）遵循自己的量效曲线（或量效曲带）前行到自身剂量达到的效应值，预期相加效应的量效曲带，由最外缘曲线构成。

二、裴教授问题的答案

通过对药效相加规律推导证明过程的介绍，自然就有了答案，可以解释业内前辈学者们为何回避预期相加效应的计算，为何前面提到的计算题会面临的计算困境。原因是前辈学者们在进行数学推导时，没有关注药理学中的两条铁律：1）药物的序贯特性；2）药效的集合特性。在多药合用时，药效执行单位均会面临的药物作用序贯方式是随机的，执行不同序贯方式的药效执行单位的数量是随机的。因此，预期相加效应不是一个确定的数值点，而是一个连续的范围。

如果按照普通算术加法的思路进行预期相加效应的计算，人们会习惯性认为预期相加效应是一个数值。这样，在数学推导过程中会因相加顺序不同、造成的计算结果不一致，成为一道不可逾越的障碍，这是前辈们回避计算预期相加效应的症结。

这里有必要提到我的老师、曾任中国数学药理学会主任委员的汤仲明研究员说过的话：“任何数学大厦都是建立在最基本的、如同1+1=2之类的基石之上的。”多药联用药物效应相互作用定量评价的混乱现状，很可能是最基本的、如同1+1=2、a+b=b+a之类的基石出现了问题。

在药物联用场景下，推导药效相加的数学计算方法时，本人注意到了药效的加法不同于普通算术加法，引进了药理学存在的两条铁律，发现和推导了多药合用药效相加的计算规律和模型。通过前面介绍的药物效应相加数学规律的推导过程，可以看出，药效为1、药效为a、药效为b的不同药物合用时，药效相加不同于普通算术加法的数学方法，通常情况下1+1≠2、a+b≠b+a。

前面提到的计算题自然就有了解决的路径，在获得药物A和药物B的量效关系函数后，药效预期相加的数值范围，可按照该公式计算，Y_{(预期相加值)}=[60%+f(a)|_60%，50%+g(b)|_50%]，实际的药效相加值则在此范围内。

三、“一带一线法”模型与药效学效应面模型法的比较

1、“一带一线法”模型：在二维坐标系中完成，操作过程如下：

1）测定各单药不同剂量水平产生的药物效应值，计算拟合出各单药的量效关系函数，进一步计算拟合得出多种药物联用时、各组合剂量系列的药物效应预期相加的量效关系曲带。各单用药的剂量-效应数据愈多，计算拟合的量效关系函数愈准确。

2）同时测定多种药物组合不同剂量水平产生的药物效应值，计算拟合得出多种药物联用时、各组合剂量系列药物的实际测定量效关系曲线。

3）将前两者进行比较，定量评价多种药物联用时、药物效应的协同、相加和拮抗，以及由此衍生的各类相关指标，包括：剂量组合的优化筛选。

4）该模型能够计算N个药物、以任何方式联用时、药物效应预期相加值范围，因此，可对N个药物联用的协同、相加和拮抗，进行直观观察和精确的定量分析。

2、关于药效学效应曲面模型法：在三维坐标系中完成，操作过程如下：

将多种药物不同剂量水平进行组合后，测定对药物效应的影响，计算分析建模，即拟合得出以实际观察的药物效应为因变量、各个单药因素为自变量的药物效应函数方程，画出药物效应响应曲面和等高线图。

目的是可凭直观的观察选择最优化的剂量组合，也可以通过函数方程计算出任一条件组合下的药物效应值。该模型没有进行预期相加效应指标的计算，不能评价各类药物组合剂量是否为协同、相加或拮抗效应。

裴奇：

相比药效学效应曲面模型法，“一带一线法”模型能在二维坐标系，直观的展示N种药物联用效果，这一点很有吸引力。那么如果我们想开展“一带一线法”模型的研究，需要收集哪些数据进行模型化研究？也就是对于研究设计抑或数据有什么要求？

袁守军：

“一带一线法”模型，是为了使同行有较深的印象，所作的形象描述。本质上是根据每个单药的量效关系函数方程，按照药物效应相加的数学规律，计算各自联用剂量组合的预期相加效应值的范围，并建立相应的函数方程即数学模型，然后与其联用剂量组合的实际效应值或者量效曲线进行比较。在二维坐标系中呈现“一带一线”的图像。

以药物A和药物B两药合用为例，简要说明需要收集的数据如下：

1）药物A的量效关系数据：剂量-效应数据愈多，愈能准确反映药物的量效特征。实际操作中，至少有3对不同的剂量-效应数据，才能拟合出量效关系曲线方程。

2）药物B的量效关系数据：剂量-效应数据的要求同药物A。

3）药物A和药物B组合的量效关系数据：根据需要测定各种剂量组合的效应值，然后计算相应剂量组合的预期相加效应范围。如果只有一个剂量组合点，与预期相加的量效曲带构成“一带一点”的图像；如果系列剂量组合，可建立量效曲线，与预期相加的量效曲带构成“一带一线”的图像。

4）研究设计中，单药的量效数据量，要达到建立量效方程的需求，合用组中各药的剂量水平在单药A和B的量效范围内，各单用组和合用组的试验要同时进行。数据形式无特殊要求。

5）三个以上药物联用，数据收集和计算过程与两药合用相同。

裴奇：

袁教授，听了您的回答，我们感觉系列剂量组合的数据收集可能是开展“一带一线法”模型的难点。您认为“一带一线法”模型能为新药研发与评价带来哪些新的发展机遇？可否分享一些成功案例。

袁守军：

基于多药联用药物效应相加数学规律的“一带一线法”模型，经历了严密的数学推导，具备了高度抽象性、严密逻辑性、应用普适性、描述精确性。

新药的研发路径一直是“单靶点-单药物”的策略。临床实践中，大多数难治性疾病属于多靶点疾病，而且一个患者常常有几种疾病同时在身，多药联用是实现有效治疗的重要手段。因此，新药联用评价、新复方药物研发、临床多药合用评价等方面，迫切需要解决相互作用困扰的数学模型方法。

本数学规律和“一带一线法”模型，对面临的这些问题能提供解决问题的路径，同时也可能带来新药评价思路的改变。

一、充分认识多药联用增效的含义

多药联用的目的是增强疗效、降低毒性。多个药物联合应用时，往往关注是否增效。有必要明确关于增效的含义，还是以药物A和药物B合用为例。

1）药物A和药物B，单用时均产生观察的目标药效，两药同时应用判断是否增效，需以合用预期相加效应值为标准。如果检测的药物联用实际效应值在预期相加的量效曲带内或者之上，则属于相加或协同，应视为增效；如果检测的药物联用实际效应值低于预期相加的量效曲带，则属于拮抗，即使实际效应值高于单药的药效值，也不能视为增效。

2）药物A和药物B，单用时均产生观察的目标药效，先用药物A再用药物B的序贯用药（A→B），则两药合用预期相加效应的量效关系呈现为一条曲线，在全部药效单位先执行了药物A剂量产生的药效值的基础上，药物B剂量沿着自身量效曲线达到药效值的曲线。如果药物联用实际效应值与合用预期相加的量效曲线重合或者之上，则属于相加或协同，应视为增效。

3）药物A单用时能产生观察的目标药效，药物B无效，则两药合用预期相加效应的量效关系曲线与药物A量效曲线重合。如果药物联用实际效应值在合用预期相加的量效曲线之上，则属于协同，应视为增效，即优于药物A单用药效，视为增效。

4）药物A和药物B单用时，均不能产生观察的目标药效，合用预期相加的量效曲线与横轴是重合的，即Y=0。合用时产生了目标药效，则药效值在Y=0之上，属于协同，视为增效。

5）多个药物联用时，毒性是否降低，可按照上述同样的方式进行评价。

6）临床联合用药方案的选定，不能仅仅考虑是否增效，必须考虑毒性是否降低。综合评价药效剂量和毒性剂量之间的窗口距离，即患者获益和面临风险的比值。本模型方法提供了精确的评价计算方法。

二、对当前多药联用药物相互作用评价规则的影响

目前药物相互作用评价的指导原则，主要是基于药物之间药代动力学状况的相互影响，来评价药物的相互作用。假设药动学是药物相互作用的唯一因素，合用后药物在体内暴露状况增高，药效学有可能体现为协同；合用后药物的体内暴露状况不变，药效学则体现为相加（零相互作用）；合用后药物的体内暴露状况降低，药效学有可能体现为拮抗；原因在于量效关系曲线的非线性。

实际上，多药联用的相互作用层面不仅仅是药动学环节，在药效学上体现的协同、相加或者拮抗，是前述的四个相互作用层面的综合作用。从药物效应相互作用的角度来看，发生的协同、相加和拮抗，不一定与药动学相互作用的数据是一致的。

因此，在多药联用场景时，相关的新药、老药、复方药物、联合疗法等相互作用的评价和管理思路有必要做出补充或改变。

三、该数学规律和一带一线法模型的新药研发与评价方面的用途

该模型方法在新药研发与评价方面的用途和发展方向，包括：新药联用评价、新复方药物研发、临床多药联用评价、中药组方研究、多因素相互作用分析等方面。

四、案例分享

因篇幅所限，实施案例不能列出，如果进一步了解多药联用药效相加数学规律的推导过程细节和一些实际操作案例细节，可参考下列文献：

                   [1]几种常用药物联用计算方法的数学瑕疵和一带一线模型法的解决方案. 中国药物警戒，2021;18(1):11-17,29

                   [2] Mathematical rules for synergistic, additive, and antagonistic effectsof multi-drug combinations and their application in research and development of combinatorial drugs and special medical food combinations. Food Science and Human Wellness. 2019;8(2): 136-141.

                   [3] 多药合用药效学协同、相加和拮抗定量计算新方法的建立中国药理学与毒理学杂志 2016;30(12):1316-32

                   [4]《多药合用药效相加的数学规律及协同拮抗的定量计算方法》江苏凤凰科学技术出版社，南京，2016年5月第一版。

                   [5] 杨军，CT-1042抗肿瘤药效学及与姜黄素联合的评价研究，安徽医科大学 2018年硕士论文

                   [6] “联用药药效的处理方法和处理装置”中外专利说明书，包括：中国专利、日本专利、PCT专利、欧洲专利、美国专利(to be announced)等。

裴奇：

谢谢袁教授，非常感谢您接受我们的采访，期待您在ISQP大会中就药效相互作用的精彩报告，我们ISQP大会见！

大会报告信息：

大会报告主题：发现多药联合疗效相加规律-定量计算协同、相加和拮抗作用的数学方法（一带一线模型）及实际案例

（Discovering the additive law of efficacy of multi drug combination--a mathematical method for quantitative calculation of synergistic, additive and antagonistic effects (one belt and one line model), and practical cases）

报告时间：12月5日下午，分会场二（定量药理学创新与特定疾病分会场）

会场主持人：庄笑梅 教授、李新刚 副教授

庄笑梅 博士

庄笑梅，博士，军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所研究员，博士生导师。研究方向涵盖化合物ADME评价、新药临床前药代动力学研究、毒物代谢研究、药物相互作用及机制研究、以及PBPK建模和模拟。兼任北京药理学会药物代谢专业委员会主任委员、中国药理学会定量药理专委会委员、中国药物代谢专业委员会委员等职。主持国家科技重大专项以及军委后勤重大课题。以第一/通讯作者在Biochemical Pharmacology, Drug Metab Dispos, Toxicol Sci等杂志发表学术论文40余篇。获得授权国家发明专利6项。

李新刚 博士

李新刚，药剂学博士，副教授、副主任药师，首都医科大学附属北京友谊医院西药剂科副主任。研究兴趣：定量药理学与遗传药理学。他以第一/通讯作者身份发表SCI文章40余篇，总影响因子大于100分。

        2021年9月30日                优惠注册截止日期
        2021年12月5日-6日         大会正式议程（含现场注册）
        2021年12月7日                东亚论坛（线上会议）
        2021年12月25日-12月4日   会前和会后培训班
大会网站： https://isqp2021.sciconf.cn