第八届定量药理学与新药评价国际会议·2021

ISQP 2021 | 对话刘东阳副研究员：定量药理学的教育与研究创新

关于ISQP 2021
2021年，二十一世纪第三个十年的伊始之年，又恰逢国内定量药理学在新药开发方面继往开来,又在学科交叉中不断突破之时，第八届ISQP 将以“创新无止境：新十年的展望与挑战”为大会主题，邀请各大学术机构，以及国内外制药企业界的知名学者和专家，在今年11月5-6日于北京就目前定量药理学在各个方向的应用热点、学科突破以及未来的挑战与对策等关键问题，进行大会报告和专题报告，以期切实推动我国乃至亚洲的定量药理学学科发展和提高我国新药开发效率。

采访嘉宾：刘东阳，博士，北医三院药物临床试验机构副主任，兼任其临床药理与定量药理研究室负责人，副研究员。他在中国协和医科大学获得临床药理学博士学位，之后依次在美国SUNY at Buffalo药学系、美国FDA/CDER/OCP2进行PK/PD研究，于2012年回国加入北京协和医院，于2019年加入北医三院。他作为主要研究者共负责30多个1.1类创新药的早期临床试验或模型引导的临床开发项目，并在Clinical Infectious Disease、Acta pharmaceutica Sinica B、Clin. Pharmacokinet.等杂志发表SCI文章60余篇，主持十三五重大新药创制项目子课题、国自然基金、比尔盖茨梅琳达基金等项目。目前被聘为JPKPD杂志编委、中国药理学会定量药理委员会副主任委员兼青年主委、国家药监局新药审评专家等职位，主要研究方向包括：1）基于模型的创新药临床加速开发；2）特定人群的定量系统药理学研究。
采访人：赵宸，博士，2021年作为引进人才受聘于南京医科大学，任教授、博士生导师；兼任江苏省临床研究与循证医学中心PI，江苏省药学会药物临床评价研究专委会副主委。本科毕业于华盛顿圣路易斯大学，博士毕业于约翰霍普金斯大学医学院生物医学工程系，致力于开发重大疾病转化和临床研究中的机理性系统生物学和Quantitative and Systems Pharmacology (QSP)建模模拟技术，师从该领域著名专家Aleksander Popel教授。自博士阶段以来在领域内权威期刊等发表论著10余篇，其中独立第一作者兼（或）通讯作者论文9篇。作为PI主持美国心脏协会科研基金一项，作为核心人员参与起草及承担NIH R01基金三项。曾荣获约翰霍普金斯医学院2020年度“青年研究者”奖，曾长期担任美中医药开发协会(SAPA)总会和大华府分会的执行理事。

以下为ISQP组委会对刘东阳博士的采访赵宸：大家好，今天非常荣幸地邀请到本次ISQP的大会执行主席刘东阳博士接受采访。首先非常感谢您和众多专家们一起为国内外的同行们筹备了这场两年一度的学术盛宴。我看到您在本次大会的东亚论坛上有一个专题报告，能否请您提前先分享一下您的报告将围绕哪些内容展开？刘东阳：谢谢赵博士，也借这个机会感谢国内外同道的指导和支持，让我们ISQP大会得以顺利进行，并对未能尽地主之谊，也非常遗憾，望大家谅解。本次东亚论坛上我的报告会关注国内创新降糖药的建模与模拟研究，主要是针对糖尿病本身的一些特点（如食物影响、时辰节律）、早期开发难点（有些机制在健康人体内很难看到药效或生物标志改变），总结模型研究进展，并介绍如何通过模型研究豁免II期试验、更方便地评价胰岛素分泌能力和敏感性和评价种族差异。同时也总结了国内同行在糖尿病领域的模型研究，比如基于模型优化阿卡波糖 Bioequivalent (BE)研究方法、基于网络模型评价心血管并发症、以及糖尿病对代谢酶的影响等研究。希望对大家在糖尿病数学模型相关研究有所启发和帮助。赵宸：谢谢。我仔细了解过您的经历，您是国内为数不多在中国和欧美的大学以及FDA都有过定量药理学相关学习研究经历的专业学者，能否请您分享一下中国与欧美科研机构在定量药理学人才培养方面的差异？以及我们国内在哪些地方可以做得更好？刘东阳：这是一个非常好的问题，我们现在所在的北医三院药物临床研究机构组建了一个临床/定量药理策略委员会，邀请了国内外顶级专家为这个领域如何进行教育和如何共享科研共同出谋划策，所以这也是我们经常在思考的问题。当然，结合一些我个人在国内外的感受，我认为首先国外相关的科研培训很成体系，比如在U Buffalo针对PKPD就有七门课程（如中级PK、高级PK、高级PD、Drug Metabolism and Disposition(DMD)、Pharmacogenetics(PG)、PopPK、计算模型），每门课都会从原理讲到模型应用，整个学院教学团队的配置也很全面。在FDA也有类似的完整教学课程体系，比如安全第一（safety first）、安全风险之舞（safety dance）、临床试验原理、临床试验设计与执行、基础统计、中级统计等，但是这在国内还很缺乏。另外一个就是课程的“透彻度”，美国的讲课会从最原始的文献到一步一步的发展到最新的应用，都讲得比较透彻，这样首先在理论上学生就有一个比较全面的认知，再去做项目研究就更加水到渠成，而且还有助于培养具有原创精神的研究生，这个在国内的教育方面也是需要加强的。很多时候，具体的技术或知识只管用10-20年，学生如果只学技术或知识，技术更新后就很容易被淘汰。学生真正应该学习的是智慧，比如重要知识点在过去是如何突破（找到真问题，和解决问题的规律），只有领会过去的精髓，才可以在未来有所创新和突破。国内临床药理学与定量药理学发展到现在，不缺“搬运工式教学”，缺的就是庖丁解牛式的展示，以及走向创新之路的引领。这要我们做教师的，花大量的时间沉下心来，钻研原始文献，梳理理论发展脉络，然后以一种易懂的形式展示给学生，并创造出充分锻炼和挑战的机会。只有这样，我们才有真正的造血系统，才可以有机会比肩国外。但国内相关领域的人才目前本身很缺乏，又受到企业的“引诱”（最近几年更明显，这对学科发展也是好事情），所以要想具备像美国这样的组团式全方位教学体系挑战很大。鉴于这对学生整体的视野拓展和基础建设非常重要，所以我们已经邀请国内外顶级专家初步建立了临床药理学与定量药理学教学体系（共九门课，包括国外讲者2门，医学院1门），这个体系还有待完善，庖丁解牛式展示还有很大改善空间，希望能在未来得到更多专家同道的支持与指导。赵宸：您说的很对，人才培养是科学发展的关键。当然目前国内定量药理领域和欧美还存在一定差距，而在更加前沿的一些方向，比如我个人研究的机理性定量系统药理学QSP建模，据我了解国内药企和欧美药企的差距则更为明显。那么您觉得，如果想尽快缩小这些差距，除了在科研方面我们大学和研究机构可以力争培养更多的人才，中国药企自身，比如在产学研的衔接方面，在创新药研究的前瞻性布局等方面，有什么可以向欧美药企学习的地方？刘东阳：首先我觉得QSP国内药企将来肯定要重视起来。Model-Informed Drug Development (MIDD)中一些较基础的技术像popPK, PKPD, PBPK等，虽然国内起步晚，但是相关软件和方法学已经较为成熟，缩小差距更多可能只是时间问题。但QSP（PBPK某种意义上也是一种QSP）的话不同，这和整体的研发模式关系紧密。国外大药企在体量、创新药开发能力和人才储备上目前处于一个明显领先的优势，所以QSP这类基于疾病本身复杂机制的转化模型对他们不仅支持单个药物的开发，而是支持整个疾病领域里的多个药物的研发。但这种模式，目前国内药企想要达到还需要一定的时间，不仅是考虑到目前创新药的研发和出海能力，也有在相关领域的布局和钻研的问题，以及如何获得数据的问题，这些对QSP的发展和应用都是非常重要。如果国内大型创新药企能把这种疾病领域聚焦和系统性QSP研究相结合，那将是中国创新药未来发展的一个新机遇。当然，这里也有一个主观能动性的问题，药企的决策层首先要在“漫天撒网”式开发和“专病系统研究”式开发中选择赛道，后者的模式可以更好地集中力量系统出新药，开发效率也更高。然后还要意识到和学术机构合作的重要性，因为目前国内药企里能做会做QSP的人才几乎没有，最好要尽早和学术机构建立合作关系，大家多交流多碰撞，尽快在这个前沿领域开展探索，才不至于将来被欧美药企甩开太多。赵宸：谢谢您。我想每个新领域的发展，肯定都会涉及到和监管机构的沟通。您曾经参与撰写了国内定量药理学领域第一篇专家共识，今年我们看到CDE也是一口气发布了几篇定量药理、临床药理领域相关的指南，为行业厘清了不少问题，包括也首次提到了QSP。那么您觉得学术和科研机构应该怎样与监管机构进行交流和沟通，来使得定量药理等相关领域能持续保持这样一个较为健康和高效的发展？刘东阳：这个点很重要。现在国内监管机构越来越开放也越来越和国际接轨，很多重要决策也愈加体现出科学性和严谨性，并且具备开放心态，这个我们感触很深，对行业来说也是很好的事情。就目前的沟通途径而言，主要还是通过学术报告和会议、制订指南与专家共识等几个层面进行交流，和国外机构像FDA比的话，还有很多可以共同加强的地方。FDA有自己的研究团队和大量的科学家，因为它可以向药企收取审评费用，这些费用可以支撑自有研究的支出或支持一些研究机构或大学等进行相关的科学研究，得到最前沿的成果，从而不断更新指南，引领全球的药品监管科学发展。咱们国家现在在一些重要领域制定了从“跟跑”到“并跑”到“领跑”的发展战略，药品监管科学也有这样的发展思路，也重视与科研机构的合作，包括建立国家级药械研究实验室，但与美国FDA相比资金投入远远不足，这与我国目前的国际地位以及大健康占国内经济比重极不相称。监管科学是新药械开发的指挥棒，从社会资本来看是投资效率最高的环节，但我国监管科学投入却非常少。我们感觉我国只有投入充足资金和人力做好指挥棒，才可以支撑大健康产业，才能做好习总书记提到的创新科技的两个重要面向（经济主战场的生物制药，和人民生命健康）。赵宸：好的，我们也共同期待。最后还有一个问题，去年一批欧美专家在临床药理学的权威期刊CPT上发表了一篇叫Pharmacometrics and Systems Pharmacology 2030的评论文章，从全球视角讨论了定量药理领域在10年后的发展目标和预期。您觉得国内在十年以后，定量药理这个领域应该给自己定一个怎样的发展目标？刘东阳：CPT上的一系列2030文章还是很有前瞻性。我个人感觉，定量药理领域未来的发展很大可能是一个非线性的。就拿我自己的研究方向举例，我是2012年回国，一直到2014年才有药企愿意和我们进行定量药理学横向合作，到2017年开始有多个定量药理学合作研究，到2019年就已经是常规项目了。定量药理本身是一个很好的转化研究桥梁，其中像QSP的应用更是能拓展到早期的临床前环节的。现在国内药企对新技术新方法的热情和资金是有的，我想在未来的几年内，国内会有越来越多定量药理参与实际药物开发临床决策的应用，如果能不断有典型案例报告，并且整个研究氛围都遵循客观数据稳步创新，那么定量药理很有可能会驱动国内整个的药物研发环境向真正的MIDD迈进一大步，让我们拭目以待。赵宸：非常感谢刘老师接受这次开放式采访，也再次感谢您和组委会的辛苦付出。期待您在东亚论坛上关于创新降糖药MIDD的报告。我们ISQP大会上见！刘东阳：也非常感谢赵宸老师的细心准备，也欢迎你为中国定量药理学做出更大贡献。
大会信息：报告题目：MIDD research of novel anti-diabetic drugs: Chinese practice and thinking 分会时间：12月7日上午东亚论坛分会主席：史军博士史军博士博士，教授，博士生导师。上海中医药大学药物临床研究中心主任，第九届中国药理学会定量药理学专业委员会主任委员，中国医药教育协会医药统计专业委员会副主任委员；中国临床药理学与治疗学杂志副主编，7种核心学术刊物编委。2019年获国家科技进步一等奖。近5年所发表的研究成果被5个国际医学组织和国家写入疾病治疗学指南。主要研究方向：基于模型的的药物临床评价。
ISQP重要时间： 2021年9月30日优惠注册截止日期 2021年12月5日-6日大会正式议程（含现场注册） 2021年12月7日东亚论坛（线上会议） 2021年12月25日-12月4日会前和会后培训班大会网站： https://isqp2021.sciconf.cn

采访嘉宾：刘东阳，博士，北医三院药物临床试验机构副主任，兼任其临床药理与定量药理研究室负责人，副研究员。他在中国协和医科大学获得临床药理学博士学位，之后依次在美国SUNY at Buffalo药学系、美国FDA/CDER/OCP2进行PK/PD研究，于2012年回国加入北京协和医院，于2019年加入北医三院。他作为主要研究者共负责30多个1.1类创新药的早期临床试验或模型引导的临床开发项目，并在Clinical Infectious Disease、Acta pharmaceutica Sinica B、Clin. Pharmacokinet.等杂志发表SCI文章60余篇，主持十三五重大新药创制项目子课题、国自然基金、比尔盖茨梅琳达基金等项目。目前被聘为JPKPD杂志编委、中国药理学会定量药理委员会副主任委员兼青年主委、国家药监局新药审评专家等职位，主要研究方向包括：1）基于模型的创新药临床加速开发；2）特定人群的定量系统药理学研究。
采访人：赵宸，博士，2021年作为引进人才受聘于南京医科大学，任教授、博士生导师；兼任江苏省临床研究与循证医学中心PI，江苏省药学会药物临床评价研究专委会副主委。本科毕业于华盛顿圣路易斯大学，博士毕业于约翰霍普金斯大学医学院生物医学工程系，致力于开发重大疾病转化和临床研究中的机理性系统生物学和Quantitative and Systems Pharmacology (QSP)建模模拟技术，师从该领域著名专家Aleksander Popel教授。自博士阶段以来在领域内权威期刊等发表论著10余篇，其中独立第一作者兼（或）通讯作者论文9篇。作为PI主持美国心脏协会科研基金一项，作为核心人员参与起草及承担NIH R01基金三项。曾荣获约翰霍普金斯医学院2020年度“青年研究者”奖，曾长期担任美中医药开发协会(SAPA)总会和大华府分会的执行理事。

以下为ISQP组委会对刘东阳博士的采访赵宸：大家好，今天非常荣幸地邀请到本次ISQP的大会执行主席刘东阳博士接受采访。首先非常感谢您和众多专家们一起为国内外的同行们筹备了这场两年一度的学术盛宴。我看到您在本次大会的东亚论坛上有一个专题报告，能否请您提前先分享一下您的报告将围绕哪些内容展开？刘东阳：谢谢赵博士，也借这个机会感谢国内外同道的指导和支持，让我们ISQP大会得以顺利进行，并对未能尽地主之谊，也非常遗憾，望大家谅解。本次东亚论坛上我的报告会关注国内创新降糖药的建模与模拟研究，主要是针对糖尿病本身的一些特点（如食物影响、时辰节律）、早期开发难点（有些机制在健康人体内很难看到药效或生物标志改变），总结模型研究进展，并介绍如何通过模型研究豁免II期试验、更方便地评价胰岛素分泌能力和敏感性和评价种族差异。同时也总结了国内同行在糖尿病领域的模型研究，比如基于模型优化阿卡波糖 Bioequivalent (BE)研究方法、基于网络模型评价心血管并发症、以及糖尿病对代谢酶的影响等研究。希望对大家在糖尿病数学模型相关研究有所启发和帮助。赵宸：谢谢。我仔细了解过您的经历，您是国内为数不多在中国和欧美的大学以及FDA都有过定量药理学相关学习研究经历的专业学者，能否请您分享一下中国与欧美科研机构在定量药理学人才培养方面的差异？以及我们国内在哪些地方可以做得更好？刘东阳：这是一个非常好的问题，我们现在所在的北医三院药物临床研究机构组建了一个临床/定量药理策略委员会，邀请了国内外顶级专家为这个领域如何进行教育和如何共享科研共同出谋划策，所以这也是我们经常在思考的问题。当然，结合一些我个人在国内外的感受，我认为首先国外相关的科研培训很成体系，比如在U Buffalo针对PKPD就有七门课程（如中级PK、高级PK、高级PD、Drug Metabolism and Disposition(DMD)、Pharmacogenetics(PG)、PopPK、计算模型），每门课都会从原理讲到模型应用，整个学院教学团队的配置也很全面。在FDA也有类似的完整教学课程体系，比如安全第一（safety first）、安全风险之舞（safety dance）、临床试验原理、临床试验设计与执行、基础统计、中级统计等，但是这在国内还很缺乏。另外一个就是课程的“透彻度”，美国的讲课会从最原始的文献到一步一步的发展到最新的应用，都讲得比较透彻，这样首先在理论上学生就有一个比较全面的认知，再去做项目研究就更加水到渠成，而且还有助于培养具有原创精神的研究生，这个在国内的教育方面也是需要加强的。很多时候，具体的技术或知识只管用10-20年，学生如果只学技术或知识，技术更新后就很容易被淘汰。学生真正应该学习的是智慧，比如重要知识点在过去是如何突破（找到真问题，和解决问题的规律），只有领会过去的精髓，才可以在未来有所创新和突破。国内临床药理学与定量药理学发展到现在，不缺“搬运工式教学”，缺的就是庖丁解牛式的展示，以及走向创新之路的引领。这要我们做教师的，花大量的时间沉下心来，钻研原始文献，梳理理论发展脉络，然后以一种易懂的形式展示给学生，并创造出充分锻炼和挑战的机会。只有这样，我们才有真正的造血系统，才可以有机会比肩国外。但国内相关领域的人才目前本身很缺乏，又受到企业的“引诱”（最近几年更明显，这对学科发展也是好事情），所以要想具备像美国这样的组团式全方位教学体系挑战很大。鉴于这对学生整体的视野拓展和基础建设非常重要，所以我们已经邀请国内外顶级专家初步建立了临床药理学与定量药理学教学体系（共九门课，包括国外讲者2门，医学院1门），这个体系还有待完善，庖丁解牛式展示还有很大改善空间，希望能在未来得到更多专家同道的支持与指导。赵宸：您说的很对，人才培养是科学发展的关键。当然目前国内定量药理领域和欧美还存在一定差距，而在更加前沿的一些方向，比如我个人研究的机理性定量系统药理学QSP建模，据我了解国内药企和欧美药企的差距则更为明显。那么您觉得，如果想尽快缩小这些差距，除了在科研方面我们大学和研究机构可以力争培养更多的人才，中国药企自身，比如在产学研的衔接方面，在创新药研究的前瞻性布局等方面，有什么可以向欧美药企学习的地方？刘东阳：首先我觉得QSP国内药企将来肯定要重视起来。Model-Informed Drug Development (MIDD)中一些较基础的技术像popPK, PKPD, PBPK等，虽然国内起步晚，但是相关软件和方法学已经较为成熟，缩小差距更多可能只是时间问题。但QSP（PBPK某种意义上也是一种QSP）的话不同，这和整体的研发模式关系紧密。国外大药企在体量、创新药开发能力和人才储备上目前处于一个明显领先的优势，所以QSP这类基于疾病本身复杂机制的转化模型对他们不仅支持单个药物的开发，而是支持整个疾病领域里的多个药物的研发。但这种模式，目前国内药企想要达到还需要一定的时间，不仅是考虑到目前创新药的研发和出海能力，也有在相关领域的布局和钻研的问题，以及如何获得数据的问题，这些对QSP的发展和应用都是非常重要。如果国内大型创新药企能把这种疾病领域聚焦和系统性QSP研究相结合，那将是中国创新药未来发展的一个新机遇。当然，这里也有一个主观能动性的问题，药企的决策层首先要在“漫天撒网”式开发和“专病系统研究”式开发中选择赛道，后者的模式可以更好地集中力量系统出新药，开发效率也更高。然后还要意识到和学术机构合作的重要性，因为目前国内药企里能做会做QSP的人才几乎没有，最好要尽早和学术机构建立合作关系，大家多交流多碰撞，尽快在这个前沿领域开展探索，才不至于将来被欧美药企甩开太多。赵宸：谢谢您。我想每个新领域的发展，肯定都会涉及到和监管机构的沟通。您曾经参与撰写了国内定量药理学领域第一篇专家共识，今年我们看到CDE也是一口气发布了几篇定量药理、临床药理领域相关的指南，为行业厘清了不少问题，包括也首次提到了QSP。那么您觉得学术和科研机构应该怎样与监管机构进行交流和沟通，来使得定量药理等相关领域能持续保持这样一个较为健康和高效的发展？刘东阳：这个点很重要。现在国内监管机构越来越开放也越来越和国际接轨，很多重要决策也愈加体现出科学性和严谨性，并且具备开放心态，这个我们感触很深，对行业来说也是很好的事情。就目前的沟通途径而言，主要还是通过学术报告和会议、制订指南与专家共识等几个层面进行交流，和国外机构像FDA比的话，还有很多可以共同加强的地方。FDA有自己的研究团队和大量的科学家，因为它可以向药企收取审评费用，这些费用可以支撑自有研究的支出或支持一些研究机构或大学等进行相关的科学研究，得到最前沿的成果，从而不断更新指南，引领全球的药品监管科学发展。咱们国家现在在一些重要领域制定了从“跟跑”到“并跑”到“领跑”的发展战略，药品监管科学也有这样的发展思路，也重视与科研机构的合作，包括建立国家级药械研究实验室，但与美国FDA相比资金投入远远不足，这与我国目前的国际地位以及大健康占国内经济比重极不相称。监管科学是新药械开发的指挥棒，从社会资本来看是投资效率最高的环节，但我国监管科学投入却非常少。我们感觉我国只有投入充足资金和人力做好指挥棒，才可以支撑大健康产业，才能做好习总书记提到的创新科技的两个重要面向（经济主战场的生物制药，和人民生命健康）。赵宸：好的，我们也共同期待。最后还有一个问题，去年一批欧美专家在临床药理学的权威期刊CPT上发表了一篇叫Pharmacometrics and Systems Pharmacology 2030的评论文章，从全球视角讨论了定量药理领域在10年后的发展目标和预期。您觉得国内在十年以后，定量药理这个领域应该给自己定一个怎样的发展目标？刘东阳：CPT上的一系列2030文章还是很有前瞻性。我个人感觉，定量药理领域未来的发展很大可能是一个非线性的。就拿我自己的研究方向举例，我是2012年回国，一直到2014年才有药企愿意和我们进行定量药理学横向合作，到2017年开始有多个定量药理学合作研究，到2019年就已经是常规项目了。定量药理本身是一个很好的转化研究桥梁，其中像QSP的应用更是能拓展到早期的临床前环节的。现在国内药企对新技术新方法的热情和资金是有的，我想在未来的几年内，国内会有越来越多定量药理参与实际药物开发临床决策的应用，如果能不断有典型案例报告，并且整个研究氛围都遵循客观数据稳步创新，那么定量药理很有可能会驱动国内整个的药物研发环境向真正的MIDD迈进一大步，让我们拭目以待。赵宸：非常感谢刘老师接受这次开放式采访，也再次感谢您和组委会的辛苦付出。期待您在东亚论坛上关于创新降糖药MIDD的报告。我们ISQP大会上见！刘东阳：也非常感谢赵宸老师的细心准备，也欢迎你为中国定量药理学做出更大贡献。
大会信息：报告题目：MIDD research of novel anti-diabetic drugs: Chinese practice and thinking 分会时间：12月7日上午东亚论坛分会主席：史军博士史军博士博士，教授，博士生导师。上海中医药大学药物临床研究中心主任，第九届中国药理学会定量药理学专业委员会主任委员，中国医药教育协会医药统计专业委员会副主任委员；中国临床药理学与治疗学杂志副主编，7种核心学术刊物编委。2019年获国家科技进步一等奖。近5年所发表的研究成果被5个国际医学组织和国家写入疾病治疗学指南。主要研究方向：基于模型的的药物临床评价。
ISQP重要时间： 2021年9月30日优惠注册截止日期 2021年12月5日-6日大会正式议程（含现场注册） 2021年12月7日东亚论坛（线上会议） 2021年12月25日-12月4日会前和会后培训班大会网站： https://isqp2021.sciconf.cn

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